Mehanizam delovanja

NAD+ je središnji akceptor elektrona kataboličkog metabolizma: u redoks-ciklusu NAD+/NADH prima redukcione ekvivalente iz glikolize, beta-oksidacije i ciklusa limunske kiseline i ponovo ih predaje na mitohondrijskom kompleksu I respiratornog lanca. Osim u redoks-hemiji, NAD+ troše signalni enzimi. Sirtuini (SIRT1 do SIRT7, NAD+-zavisne deacilaze klase III, pri čemu pojedini članovi familije imaju dodatne enzimske aktivnosti) tokom katalize odvajaju nikotinamid i, između ostalog, moduliraju programe zavisne od PGC-1alpha, FOXO i p53; PARP1 koristi NAD+ za poli-ADP-ribozilaciju u odgovoru na oštećenje DNK; ektoenzimi CD38 i CD157, kao i SARM1, hidrolizuju NAD+ i smanjuju ćelijski pul. Pul se dopunjuje uglavnom putem puta recikliranja (NAMPT, NMNAT1 do NMNAT3, polazeći od nikotinamida, NR i NMN) i de novo iz triptofana putem kinureninskog puta. Zbog te kompartmentalizacije literatura izloženost vanćelijskom NAD+ ne izjednačava sa direktnim povećanjem unutarćelijskog pula.

Stanje dokaza

Mehanistička osnova uključuje ćelije i glodare, sa promenama tkivnog NAD+ povezanim sa starenjem i metaboličkim efektima povećanja ćelijskih zaliha, na primer preko CD38. Kod ljudi kontrolirani podaci uglavnom ispituju prekursore NR i NMN, ne sam NAD+. NADPARK je randomizovana dvostruko slepa studija NR-a faze 1 u Parkinsonovoj bolesti, namenjena bezbednosti, izvodljivosti i delovanju na cilj, a ne potvrdi kliničke efikasnosti. Mali otvoreni intravenski pilot NAD+ pratio je plazmatske i urinarne metabolite tokom šestosatne infuzije, sa osam učesnika u aktivnoj grupi i tri u grupi sa fiziološkim rastvorom, bez zaslepljivanja. Ne daje pouzdan opšti eliminacioni poluvreme primenjenog NAD+ ili dokaz kliničke koristi. Ćelijski unos, razgradnja vanćelijskog NAD+, odnosi izloženosti i odgovora i dugoročni ishodi ostaju otvoreni. NR, NMN i NAD+ nisu zamenljivi dokazi, a istraživački izveštaji ne potvrđuju odobrenje pojedinog proizvoda.

Pitanja o stanju istraživanja

U koje svrhe se istražuje NAD+?

NAD+ se istražuje kao redoks-kofaktor i kao supstrat enzima koji troše NAD+, pre svega u kontekstu mitohondrijske funkcije, metabolizma starenja, odgovora na oštećenje DNK i neurodegeneracije. Tema koja se ponavlja jeste pad NAD+-pula povezan sa starenjem, uočen u tkivnim modelima, i pitanje može li se i kako na njega uticati. Ta pitanja su mehanistička i ne govore ništa o kliničkoj koristi.

Kakvo je stanje dokaza o NAD+?

Preklinička literatura je obimna, dok su podaci kod ljudi oskudni i uglavnom posredni: kontrolisane studije uglavnom uključuju prekursore NR i NMN, na primer randomizovanu studiju NR faze 1. Za sam sistemski primenjen NAD+ u suštini postoji jedno malo otvoreno pilot-ispitivanje metaboloma plazme i urina tokom infuzije. Iz toga se ne mogu izvesti čvrsti zaključci o efikasnosti ili bezbednosti, a podaci o prekursorima ne smeju se prenositi na NAD+.

Izvori

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (pregled)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (pregled)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171

Mehanizam delovanja

NAD+ je središnji akceptor elektrona kataboličkog metabolizma: u redoks-ciklusu NAD+/NADH prima redukcione ekvivalente iz glikolize, beta-oksidacije i ciklusa limunske kiseline i ponovo ih predaje na mitohondrijskom kompleksu I respiratornog lanca. Osim u redoks-hemiji, NAD+ troše signalni enzimi. Sirtuini (SIRT1 do SIRT7, NAD+-zavisne deacilaze klase III, pri čemu pojedini članovi familije imaju dodatne enzimske aktivnosti) tokom katalize odvajaju nikotinamid i, između ostalog, moduliraju programe zavisne od PGC-1alpha, FOXO i p53; PARP1 koristi NAD+ za poli-ADP-ribozilaciju u odgovoru na oštećenje DNK; ektoenzimi CD38 i CD157, kao i SARM1, hidrolizuju NAD+ i smanjuju ćelijski pul. Pul se dopunjuje uglavnom putem puta recikliranja (NAMPT, NMNAT1 do NMNAT3, polazeći od nikotinamida, NR i NMN) i de novo iz triptofana putem kinureninskog puta. Zbog te kompartmentalizacije literatura izloženost vanćelijskom NAD+ ne izjednačava sa direktnim povećanjem unutarćelijskog pula.

Stanje dokaza

Mehanistička osnova uključuje ćelije i glodare, sa promenama tkivnog NAD+ povezanim sa starenjem i metaboličkim efektima povećanja ćelijskih zaliha, na primer preko CD38. Kod ljudi kontrolirani podaci uglavnom ispituju prekursore NR i NMN, ne sam NAD+. NADPARK je randomizovana dvostruko slepa studija NR-a faze 1 u Parkinsonovoj bolesti, namenjena bezbednosti, izvodljivosti i delovanju na cilj, a ne potvrdi kliničke efikasnosti. Mali otvoreni intravenski pilot NAD+ pratio je plazmatske i urinarne metabolite tokom šestosatne infuzije, sa osam učesnika u aktivnoj grupi i tri u grupi sa fiziološkim rastvorom, bez zaslepljivanja. Ne daje pouzdan opšti eliminacioni poluvreme primenjenog NAD+ ili dokaz kliničke koristi. Ćelijski unos, razgradnja vanćelijskog NAD+, odnosi izloženosti i odgovora i dugoročni ishodi ostaju otvoreni. NR, NMN i NAD+ nisu zamenljivi dokazi, a istraživački izveštaji ne potvrđuju odobrenje pojedinog proizvoda.

Pitanja o stanju istraživanja

U koje svrhe se istražuje NAD+?

NAD+ se istražuje kao redoks-kofaktor i kao supstrat enzima koji troše NAD+, pre svega u kontekstu mitohondrijske funkcije, metabolizma starenja, odgovora na oštećenje DNK i neurodegeneracije. Tema koja se ponavlja jeste pad NAD+-pula povezan sa starenjem, uočen u tkivnim modelima, i pitanje može li se i kako na njega uticati. Ta pitanja su mehanistička i ne govore ništa o kliničkoj koristi.

Kakvo je stanje dokaza o NAD+?

Preklinička literatura je obimna, dok su podaci kod ljudi oskudni i uglavnom posredni: kontrolisane studije uglavnom uključuju prekursore NR i NMN, na primer randomizovanu studiju NR faze 1. Za sam sistemski primenjen NAD+ u suštini postoji jedno malo otvoreno pilot-ispitivanje metaboloma plazme i urina tokom infuzije. Iz toga se ne mogu izvesti čvrsti zaključci o efikasnosti ili bezbednosti, a podaci o prekursorima ne smeju se prenositi na NAD+.

Izvori

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (pregled)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (pregled)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171