Verkningsmekanism
CJC-1295 utan DAC verkar som agonist vid receptorn för tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH-R) på somatotrofa celler i hypofysens framlob. Receptorbindningen aktiverar Gs-proteinkopplade signalvägar (cAMP/PKA) och stimulerar syntes och frisättning av endogent tillväxthormon (GH), som i sin tur stimulerar hepatisk bildning av IGF-1. Den strukturella grunden är det aktiva fragmentet GRF(1-29) av humant GHRH; fyra substitutioner (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) ökar stabiliteten mot enzymatisk nedbrytning, särskilt genom dipeptidylpeptidas-4. Till skillnad från DAC-varianten saknar denna form en maleimidopropionyl-länkare för kovalent bindning till serumalbumin, varför cirkulationstiden förblir kort. Eftersom somatostatin och IGF-1 fortsatt utövar negativ återkoppling på axeln är hypofysens pulsatila sekretionsmönster i princip bevarat, vilket skiljer detta från administrering av exogent GH. Bevarad pulsatilitet har dock endast observerats för DAC-varianten, där de basala GH-nivåerna samtidigt steg tydligt (Ionescu och Frohman, 2006); för den DAC-fria formen finns inga sådana data.
Evidensläge
Den publicerade humana evidensen gäller till stor del inte denna form utan den albuminbindande DAC-varianten. Teichman et al. (JCEM 2006) studerade CJC-1295 med DAC i randomiserade, placebokontrollerade tidigfasstudier på friska vuxna och rapporterade dosberoende ökningar av GH och IGF-1 samt en uppskattad halveringstid på 5,8 till 8,1 dagar; Ionescu och Frohman (JCEM 2006) beskrev bevarad pulsatilitet i GH-sekretionen för samma substans. De prekliniska arbetena i hypofyscellkulturer och råttmodeller (Jetté et al., Endocrinology 2005) samt i GHRH-knockoutmusen (Alba et al., 2006) gäller likaså det albuminbindande konjugatet; Jetté et al. jämförde det med omodifierat hGRF(1-29), inte med den DAC-fria tetrasubstituerade formen. För den DAC-fria formen i sig finns inga publicerade kontrollerade humanstudier. Den ofta angivna halveringstiden på omkring 30 minuter för denna kortverkande form är inte dokumenterad i någon av de primärkällor som citeras här; värdet som mättes av Teichman et al. tillhör DAC-varianten och kan inte överföras till denna form. Det finns inget marknadsgodkännande i EU eller USA, och substansklassen är förbjuden av WADA (Memdouh et al., 2021). Data från fas 2 och fas 3, långtidssäkerhetsdata och studier av utfallsmått saknas.
Förvaring och hantering
Frystorkade peptider förvaras i allmänhet svalt, torrt och skyddat från ljus i en försluten behållare. Efter rekonstitution med ett lämpligt lösningsmedel förvaras lösningen vanligen kyld (2 till 8 °C) och används inom några dagar. Detta är generella anvisningar för hantering av frystorkade peptider, inte produktspecifika stabilitetsdata.
Frågor om forskningsläget
- Vad studeras CJC-1295 utan DAC för inom forskningen?
- Fokus ligger på tillväxthormonaxeln: Som GHRH-analog riktar substansen in sig på hypofysens GHRH-receptor och därmed frisättningen av endogent GH och den efterföljande bildningen av IGF-1. På denna nivå undersöks främst receptorbindning, stabilitet mot enzymatisk nedbrytning och sekretionsmönstret jämfört med omodifierat GRF(1-29). En andra forskningslinje är analytisk och avser påvisning av GHRH-analoger vid dopningskontroll.
- Hur ser evidensläget ut för CJC-1295 utan DAC?
- Underlaget är begränsat och gäller till stor del en annan molekylform. Kontrollerade data på människa från tidigfasstudier finns för DAC-varianten, men inte för den DAC-fria formen; de prekliniska arbeten i cellkultur och gnagarmodeller som vanligen citeras tillsammans med den gäller också det albuminbindande konjugatet. Det finns inget godkännande i EU eller USA, inga data från fas 3 och inga långtidssäkerhetsdata, varför inga slutsatser om effekt eller säkerhet kan dras av denna evidens.
Källor
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524
