Verkningsmekanism

Ipamorelin binder till tillväxthormonsekretagogreceptorn GHS-R, som också förmedlar det kroppsegna hormonet ghrelins stimulering av hypofysens GH-frisättning. Raun och kollegor visade 1998 GH-frisättning från primära hypofysceller från råtta och i rått- och grismodeller, med potens och effekt jämförbara med GHRP-6. Det särskiljande fyndet var selektiviteten. Till skillnad från GHRP-6 och GHRP-2 höjde ipamorelin inte ACTH och kortisol signifikant över GHRH-nivån i grismodellen, även vid exponering långt över den som krävdes för GH-frisättning. Ingen av de testade sekretagogerna, inklusive ipamorelin, påverkade FSH, LH, prolaktin eller TSH. En doseskaleringsstudie hos friska män beskrev dosproportionell farmakokinetik efter intravenös infusion, en terminal halveringstid på omkring två timmar och en enda tidsbegränsad episod av GH-frisättning (Gobburu et al., 1999).

Evidensläge

Underlaget består av preklinisk karakterisering, en farmakokinetisk och farmakodynamisk studie hos friska försökspersoner samt två kontrollerade fas 2-studier vid postoperativ ileus efter tarmresektion. Båda de kliniska studierna finansierades av Helsinn. Den första var en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med 117 patienter, NCT00672074, avslutad 2009 och publicerad av Beck och kollegor 2014. Ipamorelin tolererades väl, men tiden från första studiedosen till tolerans av en standardiserad fast måltid skilde sig inte signifikant från placebo. Inte heller de sekundära effektanalyserna visade signifikanta skillnader. Författarna påpekade det lilla urvalet och deltagarnas varierande bakomliggande tillstånd. Den större randomiserade, placebokontrollerade dosprövningsstudien NCT01280344, HT-IPAM-202, omfattade 320 patienter mellan 2011 och 2014. Utvecklingen stoppades efter studien. Resultaten publicerades varken i en artikel eller på ClinicalTrials.gov, och det största kontrollerade materialet är därför inte offentligt tillgängligt. Fas 3-data, långtidsdata och prövningar i andra indikationer saknas i underlaget. Forskningsarbetena fastställer inte godkännandestatus för ett konkret forskningsmaterial och ger inte allmänna slutsatser om dess kliniska effekt eller säkerhet.

Frågor om forskningsläget

Vilka forskningsfrågor har undersökts med ipamorelin?

Den ursprungliga forskningen på 1990-talet undersökte selektiv GH-frisättning i celler samt rått- och grismodeller. En efterföljande humanstudie undersökte farmakokinetik och GH-svar hos friska försökspersoner. Det kontrollerade kliniska programmet prövade substansen som prokinetisk kandidat i två fas 2-studier vid postoperativ ileus efter tarmresektion. I dag används den främst för frågor om ghrelinreceptorns roll i selektiv GH-frisättning.

Hur ser evidensläget ut för ipamorelin?

Det finns preklinisk karakterisering, en studie hos friska försökspersoner och två placebokontrollerade fas 2-studier vid postoperativ ileus. Studien med 117 patienter nådde inte sitt centrala effektmått. Den större dosprövningen med 320 patienter saknar publicerade resultat, och utvecklingen avbröts. Arbetena fastställer inte ett konkret forskningsmaterials godkännande, kliniska effekt eller säkerhet.

Källor

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (fas 2, postoperativ ileus, 117 patienter)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, fas 2-dosprövning, 320 patienter, inga publicerade registerresultat)

Verkningsmekanism

Ipamorelin binder till tillväxthormonsekretagogreceptorn GHS-R, som också förmedlar det kroppsegna hormonet ghrelins stimulering av hypofysens GH-frisättning. Raun och kollegor visade 1998 GH-frisättning från primära hypofysceller från råtta och i rått- och grismodeller, med potens och effekt jämförbara med GHRP-6. Det särskiljande fyndet var selektiviteten. Till skillnad från GHRP-6 och GHRP-2 höjde ipamorelin inte ACTH och kortisol signifikant över GHRH-nivån i grismodellen, även vid exponering långt över den som krävdes för GH-frisättning. Ingen av de testade sekretagogerna, inklusive ipamorelin, påverkade FSH, LH, prolaktin eller TSH. En doseskaleringsstudie hos friska män beskrev dosproportionell farmakokinetik efter intravenös infusion, en terminal halveringstid på omkring två timmar och en enda tidsbegränsad episod av GH-frisättning (Gobburu et al., 1999).

Evidensläge

Underlaget består av preklinisk karakterisering, en farmakokinetisk och farmakodynamisk studie hos friska försökspersoner samt två kontrollerade fas 2-studier vid postoperativ ileus efter tarmresektion. Båda de kliniska studierna finansierades av Helsinn. Den första var en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med 117 patienter, NCT00672074, avslutad 2009 och publicerad av Beck och kollegor 2014. Ipamorelin tolererades väl, men tiden från första studiedosen till tolerans av en standardiserad fast måltid skilde sig inte signifikant från placebo. Inte heller de sekundära effektanalyserna visade signifikanta skillnader. Författarna påpekade det lilla urvalet och deltagarnas varierande bakomliggande tillstånd. Den större randomiserade, placebokontrollerade dosprövningsstudien NCT01280344, HT-IPAM-202, omfattade 320 patienter mellan 2011 och 2014. Utvecklingen stoppades efter studien. Resultaten publicerades varken i en artikel eller på ClinicalTrials.gov, och det största kontrollerade materialet är därför inte offentligt tillgängligt. Fas 3-data, långtidsdata och prövningar i andra indikationer saknas i underlaget. Forskningsarbetena fastställer inte godkännandestatus för ett konkret forskningsmaterial och ger inte allmänna slutsatser om dess kliniska effekt eller säkerhet.

Frågor om forskningsläget

Vilka forskningsfrågor har undersökts med ipamorelin?

Den ursprungliga forskningen på 1990-talet undersökte selektiv GH-frisättning i celler samt rått- och grismodeller. En efterföljande humanstudie undersökte farmakokinetik och GH-svar hos friska försökspersoner. Det kontrollerade kliniska programmet prövade substansen som prokinetisk kandidat i två fas 2-studier vid postoperativ ileus efter tarmresektion. I dag används den främst för frågor om ghrelinreceptorns roll i selektiv GH-frisättning.

Hur ser evidensläget ut för ipamorelin?

Det finns preklinisk karakterisering, en studie hos friska försökspersoner och två placebokontrollerade fas 2-studier vid postoperativ ileus. Studien med 117 patienter nådde inte sitt centrala effektmått. Den större dosprövningen med 320 patienter saknar publicerade resultat, och utvecklingen avbröts. Arbetena fastställer inte ett konkret forskningsmaterials godkännande, kliniska effekt eller säkerhet.

Källor

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (fas 2, postoperativ ileus, 117 patienter)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, fas 2-dosprövning, 320 patienter, inga publicerade registerresultat)