Пептиди за отслабване: GLP-1, GIP и амилин в изследователско сравнение
Dr. Sieglinde Klaus
Научна редакция · Bergdorf Bioscience
Dr. Sieglinde Klaus
Научна редакция · Bergdorf Bioscience
Пептидите за отслабване са в изследванията клас рецепторни агонисти, които при животински модели и в клинични проучвания показват дозозависимо намаление на телесното тегло. Трите най-интензивно изследвани принципа на действие са GLP-1-, GIP- и амилин-рецепторен агонизъм, представени примерно от ретатрутид, тирзепатид, семаглутид и кагрилинтид. Това ръководство подрежда неутрално данните от проучванията, изключително в изследователско сравнение и без каквото и да е твърдение за приложение при хора.
Терминът "пептиди за отслабване" описва в научен контекст синтетични пептидни аналози на естествени за организма инкретинови и ситостни хормони, които служат като изследователски вещества за проучване на енергийния баланс и модели на затлъстяване. Съответните рецепторни класове са GLP-1 (глюкагоноподобен пептид-1), GIP (глюкозозависим инсулинотропен полипептид), глюкагоновият рецептор (GCG-R), както и амилиновият рецептор. В предклинични и клинични проучвания тези рецептори се адресират поотделно или в комбинация.
Ретатрутид (изследователски код LY3437943) е тройна агонист, който свързва едновременно GIP, GLP-1 и глюкагон и по този начин се разграничава от двойния GIP/GLP-1 агонист тирзепатид, както и от моно-агониста на GLP-1 семаглутид. Във фаза 2 проучването на Jastreboff et al., 2023 авторите съобщават при n=338 участници в проучването за дозозависимо намаление на теглото до -24,2 процента след 48 седмици спрямо -2,1 процента при плацебо.
Всички споменати в това ръководство вещества са изследователски пептиди. Данните произхождат от контролирани клинични проучвания на съответните кандидат-вещества и описват изключително фармакологичната характеристика на тези молекули, а не тяхното приложение извън контекста на проучването. По-задълбочен преглед може да се намери в Ръководството за ретатрутид и в Ръководството за тирзепатид.
GLP-1 пептидите за отслабване действат в изследванията чрез GLP-1 рецептора, който участва в регулацията на ситостта, изпразването на стомаха и глюкозозависимата секреция на инсулин. GLP-1 моно-агонизмът се смята за най-дълго изследвания принцип от този клас вещества и служи като референтна точка за всички по-нови мулти-рецепторни молекули.
Семаглутид 2,4 mg е прототипният GLP-1 моно-агонист. Във фаза 3 проучването STEP 1 на Wilding et al., 2021 авторите съобщават при n=1961 участници в проучването за средна промяна на теглото от -14,9 процента спрямо -2,4 процента при плацебо след 68 седмици; 86 процента от групата на веществото постигат в този модел намаление от поне 5 процента.
Основният механизъм се основава на забавено изпразване на стомаха и централнонервна модулация на сигнала за ситост. Тъй като секрецията на инсулин се задейства глюкозозависимо, рискът от хипогликемия остава нисък в предклиничната характеристика. От този референтен профил изследванията извеждат въпроса дали допълнителна активация на GIP-, глюкагонови или амилинови рецептори произвежда добавъчни ефекти върху енергийния баланс. Именно този въпрос стои в центъра на разработката на мулти-агонисти, разгледана в следващите раздели. Директно сравнение на данни от двама мулти-агонисти може да се намери в Ретатрутид срещу тирзепатид.
GIP рецепторът е вторият целеви инкретинов протеин и в изследванията е тясно свързан с GLP-1 сигналния път. GIP модулира секрецията на инсулин и освен това действа върху мастната тъкан, както и върху централнонервни регулаторни кръгове, участващи в приема на храна. Комбинацията от GIP- и GLP-1-агонизъм формира фармакологичната основа на двойните агонисти.
Тирзепатид е прототипният двоен GIP/GLP-1 агонист. Във фаза 3 проучването SURMOUNT-1 на Jastreboff et al., 2022 авторите съобщават при n=2539 участници в проучването за средно намаление на теглото от 16,0 процента (5 mg) до около 22,5 процента (15 mg) спрямо около 3,1 процента при плацебо след 72 седмици. Забележителен е съставът на загубеното тегло: намалението на мастната маса е около три пъти по-голямо от намалението на нетлъстата маса (33,9 процента спрямо 10,9 процента).
В двойния модел GIP компонентът засилва апетит-регулиращия ефект и допълнително влияе върху инсулиновата чувствителност. Делът на участниците в проучването, постигнали намаление от поне 25 процента, нараства с дозата до 39,7 процента спрямо 0,3 процента при плацебо. Тези данни превръщат двойния агонизъм в свързващо звено между класическия GLP-1 моно-агонизъм и тройния агонизъм, който добавя трети рецептор.
Ретатрутид се различава от всички двойни и моно-агонисти чрез допълнителната активация на глюкагоновия рецептор (GCG-R). Докато GIP и GLP-1 модулират предимно секрецията на инсулин и ситостта, глюкагоновият компонент адресира енергийния обмен: в предклиничната характеристика на Coskun et al., 2022 е описано повишение на базалния енергиен разход, както и повишена чернодробна липидна оксидация, тоест засилена преработка на чернодробните мазнини.
Този тройно рецепторен ефект се отразява в клиничните данни. Във фаза 2 проучването на Jastreboff et al., 2023 авторите съобщават за стъпаловидно намаление на теглото от -8,7 процента (1 mg), -17,1 процента (4 mg), -22,8 процента (8 mg) и -24,2 процента (12 mg) спрямо -2,1 процента при плацебо. Особено забележимо е намалението на чернодробните мазнини от около 86 процента в групата с 12 mg, като 93 процента от тези участници достигат нормални стойности на чернодробните мазнини след 48 седмици (Sanyal et al., 2024), находка от голям интерес за изследванията на NAFLD и NASH.
Веществото се предлага като лиофилизиран прах с чистота от поне 99 процента (HPLC) и е потвърдено чрез мас-спектрометрия, както и тествано за ендотоксини.
Тези резултати от проучванията се отнасят изключително до кандидат-веществото в клинични проучвания; те не са обещание за полза и не са основание за покупка.
Допълнителни структурирани сравнения на данни предлагат страниците Ретатрутид срещу тесаморелин и Ретатрутид срещу MOTS-c.
Амилинов аналог адресира при загуба на тегло сигнален път, независим от GLP-1 и GIP: амилиновия рецептор, който предава ситост и изпразване на стомаха чрез собствени централнонервни пътища. Изследователският представител на този клас е кагрилинтид, дълготраен амилинов аналог. Решаващият научен въпрос е дали амилиновият и GLP-1 сигналният път действат добавъчно.
На този въпрос за пръв път отговори фаза 1b проучването на Enebo et al., 2021. При n=95 участници в проучването авторите съобщават за период от 20 седмици за намаление на теглото от -15,7 процента (кагрилинтид 1,2 mg) съответно -17,1 процента (кагрилинтид 2,4 mg) в комбинация със семаглутид 2,4 mg, в сравнение с -9,8 процента само при семаглутид. Това беше първото доказателство при хора, че амилинът и GLP-1 действат добавъчно.
Фиксираната комбинация CagriSema впоследствие беше изследвана в по-големи проучвания. Фаза 3 проучването REDEFINE 1 (Garvey et al., 2025) съобщава при n=3417 участници в проучването за намаление от -20,4 процента спрямо -3,0 процента при плацебо след 68 седмици. Допълнително, изследването във фаза 2 на Frias et al., 2023 предоставя данни за комбинацията в модел на диабет. По този начин амилиновият принцип е най-новият елемент от изследванията на множествени сигнални пътища, а понятието амилинов аналог загуба на тегло е самостоятелна област.
Директното изследователско сравнение на четирите класа вещества прави систематиката видима. Всички следващи стойности произхождат от плацебо-контролирани клинични проучвания с продължителност на наблюдение от 48 до 72 седмици и описват средната промяна на теглото на съответните кандидат-вещества.
| Вещество | Рецепторен профил | Проучване | Промяна на теглото | Плацебо | | --- | --- | --- | --- | --- | | Ретатрутид | GIP/GLP-1/глюкагон | Фаза 2 (48 седм.) | -8,7 до -24,2 % | -2,1 % | | Тирзепатид | GIP/GLP-1 | SURMOUNT-1 (72 седм.) | -16,0 до -22,5 % | -3,1 % | | Семаглутид | GLP-1 | STEP 1 (68 седм.) | -14,9 % | -2,4 % | | Кагрилинтид + семаглутид | Амилин + GLP-1 | Фаза 1b (20 седм.) | -15,7 до -17,1 % | -9,8 %* | | CagriSema | Амилин + GLP-1 | REDEFINE 1 (68 седм.) | -20,4 % | -3,0 % |
*Сравнително рамо: само семаглутид.
Систематиката показва последователна изследователска тенденция: с всеки допълнително адресиран рецептор в тези модели нараства степента на съобщаваното намаление на теглото. Тройният агонист ретатрутид отбелязва във фаза 2 анализа на Jastreboff et al., 2023 най-високата единична стойност. Същевременно проучванията се различават по продължителност, брой участници и фаза, поради което директно сравнение на числата винаги трябва да отчита тези методологични рамкови условия. Друго сравнение на данни може да се намери в Ретатрутид срещу CJC-1295.
Фармакокинетиката определя в изследванията интервала на дозиране на протоколите от проучванията. Всичките четири водещи вещества показват терминален полуживот в диапазона от няколко дни и в проучванията са прилагани подкожно със седмичен интервал.
За ретатрутид Urva et al., 2022 съобщават в изследването First-in-human за терминален полуживот от около 5 до 7 дни, съответстващ на около 144 до 165 часа, с максимална плазмена концентрация след около 1 до 3 дни и дозопропорционална кинетика. Данните на производителя за биологичния полуживот са около 6 дни. Семаглутид показва с около 7 дни (около 165 часа) сравним полуживот, което в двата случая подкрепя седмичния интервал.
Тирзепатид се намира с около 5 дни (около 117 часа) малко по-ниско, докато кагрилинтид като дълготраен амилинов аналог показва с около 7 до 9 дни най-дългия полуживот в групата. Тази кинетика обяснява защо комбинацията от кагрилинтид и семаглутид е фармакологично добре съгласувана. За прецизно преобразуване на полуживот, стационарно състояние и коефициент на натрупване Калкулаторът за пептиди предоставя фармакокинетичен инструмент, който моделира споменатите тук показатели.
Молекулната структура обяснява фармакологичните разлики между пептидите. Ретатрутид е пептид с дължина от 30 аминокиселини с C18-диацидна модификация и амидиран C-край. Посочената в продуктовия лист секвенция започва с His и завършва на Gly-Arg-NH2; мастнокиселинната модификация удължава плазмения полуживот чрез свързване с албумин, установен принцип в пептидната химия.
Приблизителните молекулни маси на четирите водещи вещества са близки една до друга, но се различават характерно:
| Вещество | Сумарна формула (прибл.) | Молекулна маса (прибл.) | | --- | --- | --- | | Семаглутид | C187H291N45O59 | 4113,6 g/mol | | Кагрилинтид | Амилинов аналог | 3751,9 g/mol | | Ретатрутид | 30-мер, C18-диацид | около 4731 g/mol | | Тирзепатид | C225H348N48O68 | 4813,5 g/mol |
Тези стойности са приблизителни и трябва да бъдат сверени с химична база данни преди аналитична употреба. Забележително е, че кагрилинтид като амилинов аналог е най-малката молекула в групата, докато двойният агонист тирзепатид е най-голямата. Ретатрутид се нарежда, въпреки трите си рецепторни цели, в средния диапазон, което показва, че рецепторната селективност не зависи единствено от размера на молекулата, а от точната аминокиселинна последователност и химичните модификации. Coskun et al. описват подробно рецепторните профили на потентност за трите целеви рецептора.
Съобщените в литературата дозировки служат изключително за описание на протоколите на проучванията и не представляват препоръка за приложение. Всички споменати вещества са изследователски пептиди; в това ръководство не се извършва пренасяне на дозите от проучванията към контекст на приложение извън контролирани изследвания.
В проучванията с ретатрутид е изследван диапазон на дозата от 1 до 12 mg седмично, подкожно. За подобряване на поносимостта протоколите на проучванията са използвали постепенно ескалиране на дозата от 2 съответно 4 mg на всеки четири седмици, както описват Jastreboff et al., 2023. Това бавно повишаване на дозата е повтарящ се белег на инкретиновите изследвания и служи за намаляване на стомашно-чревните ефекти.
За сравнение референтните проучвания изследват тирзепатид в дози от 5, 10 и 15 mg седмично, семаглутид при 2,4 mg седмично и кагрилинтид в дози до 2,4 mg седмично.
Въпросът за най-добрите пептиди за изгаряне на мазнини може да се отговори в изследователско сравнение само чрез рецепторния профил и състава на загубеното тегло, а не чрез общи класации. Решаващо в изследванията е коя част от намалението на теглото действително се дължи на мастна маса, а не на нетлъстата маса.
Тук SURMOUNT-1 предоставя най-прецизния набор от данни: Jastreboff et al., 2022 съобщават за тирзепатид около три пъти по-високо намаление на мастната маса спрямо нетлъстата маса (33,9 процента към 10,9 процента). Ретатрутид допълва този профил с глюкагоновия компонент, който според Coskun et al., 2022 повишава чернодробната липидна оксидация и базалния енергиен разход, тоест установява директна връзка с изгарянето на мазнини в чернодробната тъкан. Съобщеното намаление на чернодробните мазнини с около 86 процента при 12 mg ретатрутид подчертава този аспект.
За чисто ситостния ефект е релевантен амилиновият сигнален път, докато GLP-1 забавя изпразването на стомаха. В изследователски смисъл следователно няма едно най-добро пептидче, а допълващи се рецепторни стратегии. Тройният агонист ретатрутид обединява повечето от тези механизми в една молекула и затова е от особен интерес в актуалните изследвания на затлъстяването.
Тези резултати от проучванията се отнасят изключително до кандидат-веществото в клинични проучвания; те не са обещание за полза и не са основание за покупка.
Правилното съхранение е решаващо за стабилността на пептидите. Ретатрутид се доставя като лиофилизиран, температурно стабилен прах. В лиофилизирано състояние пептидът е сравнително устойчив, но въпреки това трябва да се съхранява хладно, сухо и защитено от светлина, за да се избегне деградация на аминокиселинната последователност.
След разтваряне с бактериостатична вода изискванията се променят значително. Разтвореното вещество трябва да се съхранява в хладилник при около 2 до 8 градуса Целзий, тъй като разтворените пептиди във водна среда са значително по-податливи на хидролитично и микробно разграждане. Бактериостатичната вода съдържа бензилов алкохол, който потиска растежа на микроорганизми в продължение на няколко седмици и затова се смята за стандартна среда за разтваряне в пептидните изследвания.
Повторното замразяване и размразяване трябва да се избягва, тъй като температурните цикли могат да нарушат триизмерната структура на пептида. За осигуряване на качеството описаният тук материал е потвърден чрез мас-спектрометрия, тестван чрез HPLC за чистота от поне 99 процента и тестван за ендотоксини. Тази аналитика е предпоставка за възпроизводими резултати в изследванията. Дългият биологичен полуживот от около 6 дни е свойство на молекулата в организма и не бива да се бърка със стабилността на съхранение на разтворения разтвор, която е значително по-кратка.
В клиничните проучвания на инкретиновия клас най-често се наблюдават стомашно-чревни ефекти. Те включват гадене, повръщане, диария и запек и обикновено са дозозависими, като са най-изразени през първите седмици на ескалацията на дозата. Затова протоколите на проучванията са използвали вече описаното постепенно повишаване на дозата, за да подобрят поносимостта.
За ретатрутид Jastreboff et al., 2023 съобщават профил на страничните ефекти, сравним с този на останалите инкретинови агонисти, като стомашно-чревните ефекти нарастват с повишаването на дозата. Допълнителният глюкагонов компонент на тройния агонист в проучванията е бил предмет на отделно наблюдение на сърдечната честота и глюкозния метаболизъм, тъй като активацията на глюкагоновия рецептор може да повлияе на тези параметри.
За двойните и моно-агонистите SURMOUNT-1 (Jastreboff et al., 2022) и STEP 1 (Wilding et al., 2021) показват последователна картина с предимно леки до умерени стомашно-чревни събития. При амилиновата комбинация Enebo et al., 2021 описват подобен модел на поносимост. Всички тези наблюдения произхождат от контролирани проучвания на кандидат-веществата и описват изключително находки в контекста на проучването, а не опит от приложение извън изследванията.
Не. Описаните тук вещества са изследователски пептиди и се предлагат изключително като лиофилизирана лабораторна стока за изследователски цели. Цитираните данни от проучванията се отнасят до фармакологичната характеристика на кандидат-веществата, а не до приложение извън контролирани изследвания.
Ретатрутид е тройна агонист, който свързва GIP, GLP-1 и глюкагоновия рецептор, докато тирзепатид като двоен агонист адресира само GIP и GLP-1. Допълнителният глюкагонов компонент в изследванията се свързва с повишен енергиен разход и чернодробна липидна оксидация. Структурирано сравнение на данни предлага страницата Ретатрутид срещу тирзепатид.
Амилинов аналог като кагрилинтид действа чрез собствен рецептор, който предава ситост и изпразване на стомаха независимо от GLP-1 сигналния път. Фаза 1b проучването на Enebo et al. показа, че действието на амилина и GLP-1 в съобщените данни е добавъчно.
В изследването First-in-human на Urva et al. е съобщен терминален полуживот от около 5 до 7 дни, съответстващ на около 144 до 165 часа. Точното моделиране на стационарното състояние и натрупването може да се проследи с Калкулатора за пептиди.
След разтваряне с бактериостатична вода пептидите трябва да се съхраняват в хладилник при около 2 до 8 градуса Целзий и да се предпазват от повторно замразяване. Самият лиофилизиран прах е температурно стабилен, но също трябва да се съхранява хладно и защитено от светлина.
Само за изследователски цели. Не е предназначено за консумация от хора. Научна редакция: д-р Sieglinde Klaus
