Механизъм на действие

Melanotan I е агонист на меланокортин-1 рецептора (MC1R) върху кожните меланоцити. Активирането на рецептора стимулира каскадата cAMP/PKA и транскрипционния фактор MITF, като повишава експресията на тирозиназата и синтеза на тъмния фотопротективен пигмент еумеланин; фармакологията на меланокортиновите рецептори и техните синтетични аналози е обобщена в обзорни статии (Hadley and Dorr, 2006). Този ефект чрез MC1R не се ограничава до общия цвят на кожата: според американската кратка характеристика одобреният имплант може да доведе до генерализирано увеличаване на кожната пигментация и потъмняване на съществуващи невуси и ефелиди. В сравнение с нативния α-MSH двете замени — норлевцин на позиция 4 и D-фенилаланин на позиция 7 — повишават рецепторната потентност и устойчивостта към ензимно разграждане (Hadley and Dorr, 2006); в първото клинично описание подкожното приложение предизвиква измеримо потъмняване на кожата без UV облъчване като отключващ стимул, като всички участници използват слънцезащитен продукт с висока защита по време на проучването (Levine et al., 1991). За разлика от цикличния Melanotan II, който неселективно активира и централните сигнални пътища на MC3R и MC4R, Melanotan I остава структурно близък до линейния α-MSH (Hadley and Dorr, 2006; Langan et al., 2010); във фармакокинетичното проучване при трима доброволци като нежелани реакции са описани епизодични стомашно-чревни оплаквания и зачервяване на лицето (Ugwu et al., 1997). Фармакокинетично подкожната инжекция показва пълна бионаличност, след перорално приложение не се откриват плазмени нива, а полуживотът в бета-фазата е от 0,8 до 1,7 часа (Ugwu et al., 1997). Одобрената лекарствена форма не е инжекционен препарат, а подкожен имплант с 16 mg афамеланотид, прилаган на всеки 60 дни в регистрационните проучвания.

Ниво на доказателства

Ранните данни при хора произхождат от University of Arizona: рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване при 28 здрави бели мъже показва значимо потъмняване на кожата след десет подкожни инжекции в продължение на дванадесет дни както при участници, които трудно придобиват тен (кожен тип I/II), така и при кожни типове, които лесно придобиват тен (III/IV), с максимум една до три седмици след края на лечението и без потъмняване при плацебо (Levine et al., 1991). Фармакокинетично проучване при трима доброволци установява пълна подкожна бионаличност и полуживот в бета-фазата от 0,8 до 1,7 часа (Ugwu et al., 1997). Под INN афамеланотид веществото впоследствие е разработено клинично като подкожен имплант от 16 mg: две многоцентрови, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 при 74 пациенти (ЕС) и 94 пациенти (САЩ) с еритропоетична протопорфирия показват по-дълго време без болка на пряка слънчева светлина (САЩ: медиана 69,4 спрямо 40,8 часа за 6 месеца; ЕС: 6,0 спрямо 0,8 часа за 9 месеца), както и по-малко фототоксични реакции в проучването в ЕС (Langendonk et al., 2015). От 22 декември 2014 г. Scenesse има разрешение за употреба в ЕС при извънредни обстоятелства, тъй като поради рядкостта на заболяването не могат да бъдат събрани пълни данни; одобрението от FDA следва на 8 октомври 2019 г. (NDA 210797). Съществено за контекста е, че и двете разрешения се отнасят изключително до импланта при индикацията EPP. Кратката характеристика на одобрения имплант допълнително предупреждава за тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, и поради генерализираното увеличаване на пигментацията и потъмняването на съществуващи невуси препоръчва преглед на кожата на цялото тяло два пъти годишно. Веществото не е одобрено за козметичен тен в никоя държава, а инжекционните флакони, продавани като Melanotan I, не са обхванати от тези разрешения; дерматологичната литература описва споделяне на игли, неясна чистота на продукта и бързо потъмняващи невуси при потребители на нерегулирани продукти Melanotan I/II, което може да затрудни оценката на пигментните лезии и съответно проследяването за меланом (Langan et al., 2010). От наличните доказателства не могат да се правят заключения за ефикасността или безопасността на материал с изследователско качество.

Съхранение и работа

Лиофилизираните пептиди обичайно се съхраняват на хладно, сухо и защитено от светлина място; за дългосрочно съхранение в литературата често се посочват температури около -20 °C. След реконституиране пептидните разтвори обичайно се съхраняват охладени (2-8 °C) и се използват в рамките на няколко дни, тъй като стабилността в разтвор е ограничена. Повтарящите се цикли на замразяване и размразяване се считат за неблагоприятни. Няма специфични за продукта данни за стабилността на материал с изследователско качество; изискванията за съхранение на одобрения имплант се отнасят изключително до фармацевтичния продукт.

Въпроси относно изследванията

С каква цел е изследван Melanotan I?

Първоначално Melanotan I е изследван като пигментиращо средство: плацебо-контролирано проучване при здрави мъже показва потъмняване на кожата без излагане на UV, а фармакокинетично проучване характеризира бионаличността и полуживота след подкожно приложение. Под INN афамеланотид веществото впоследствие е изпитвано в проучвания фаза 3 като имплант за предотвратяване на фототоксични реакции при еритропоетична протопорфирия. Освен това настоящите изследвания го използват като средство за изучаване на медиираната от MC1R пигментация и фотопротекция.

Одобрен ли е Melanotan I като лекарствен продукт?

Да, но само в строго определена форма: под INN афамеланотид веществото е одобрено като подкожен имплант от 16 mg (Scenesse), в ЕС от декември 2014 г. при извънредни обстоятелства и в САЩ от октомври 2019 г. (NDA 210797), във всеки случай за предотвратяване на фототоксичност при еритропоетична протопорфирия. Разрешенията обхващат изключително този имплант при тази индикация. Предлаганите за изследователски цели инжекционни флакони като Melanotan I не са обхванати от тях, а веществото не е одобрено за козметичен тен в никоя държава.

Източници

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan et al., Br J Dermatol 2010 (unregulierte Melanotan-Produkte)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: Scenesse approval letter, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse (EPAR)

Механизъм на действие

Melanotan I е агонист на меланокортин-1 рецептора (MC1R) върху кожните меланоцити. Активирането на рецептора стимулира каскадата cAMP/PKA и транскрипционния фактор MITF, като повишава експресията на тирозиназата и синтеза на тъмния фотопротективен пигмент еумеланин; фармакологията на меланокортиновите рецептори и техните синтетични аналози е обобщена в обзорни статии (Hadley and Dorr, 2006). Този ефект чрез MC1R не се ограничава до общия цвят на кожата: според американската кратка характеристика одобреният имплант може да доведе до генерализирано увеличаване на кожната пигментация и потъмняване на съществуващи невуси и ефелиди. В сравнение с нативния α-MSH двете замени — норлевцин на позиция 4 и D-фенилаланин на позиция 7 — повишават рецепторната потентност и устойчивостта към ензимно разграждане (Hadley and Dorr, 2006); в първото клинично описание подкожното приложение предизвиква измеримо потъмняване на кожата без UV облъчване като отключващ стимул, като всички участници използват слънцезащитен продукт с висока защита по време на проучването (Levine et al., 1991). За разлика от цикличния Melanotan II, който неселективно активира и централните сигнални пътища на MC3R и MC4R, Melanotan I остава структурно близък до линейния α-MSH (Hadley and Dorr, 2006; Langan et al., 2010); във фармакокинетичното проучване при трима доброволци като нежелани реакции са описани епизодични стомашно-чревни оплаквания и зачервяване на лицето (Ugwu et al., 1997). Фармакокинетично подкожната инжекция показва пълна бионаличност, след перорално приложение не се откриват плазмени нива, а полуживотът в бета-фазата е от 0,8 до 1,7 часа (Ugwu et al., 1997). Одобрената лекарствена форма не е инжекционен препарат, а подкожен имплант с 16 mg афамеланотид, прилаган на всеки 60 дни в регистрационните проучвания.

Ниво на доказателства

Ранните данни при хора произхождат от University of Arizona: рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване при 28 здрави бели мъже показва значимо потъмняване на кожата след десет подкожни инжекции в продължение на дванадесет дни както при участници, които трудно придобиват тен (кожен тип I/II), така и при кожни типове, които лесно придобиват тен (III/IV), с максимум една до три седмици след края на лечението и без потъмняване при плацебо (Levine et al., 1991). Фармакокинетично проучване при трима доброволци установява пълна подкожна бионаличност и полуживот в бета-фазата от 0,8 до 1,7 часа (Ugwu et al., 1997). Под INN афамеланотид веществото впоследствие е разработено клинично като подкожен имплант от 16 mg: две многоцентрови, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 при 74 пациенти (ЕС) и 94 пациенти (САЩ) с еритропоетична протопорфирия показват по-дълго време без болка на пряка слънчева светлина (САЩ: медиана 69,4 спрямо 40,8 часа за 6 месеца; ЕС: 6,0 спрямо 0,8 часа за 9 месеца), както и по-малко фототоксични реакции в проучването в ЕС (Langendonk et al., 2015). От 22 декември 2014 г. Scenesse има разрешение за употреба в ЕС при извънредни обстоятелства, тъй като поради рядкостта на заболяването не могат да бъдат събрани пълни данни; одобрението от FDA следва на 8 октомври 2019 г. (NDA 210797). Съществено за контекста е, че и двете разрешения се отнасят изключително до импланта при индикацията EPP. Кратката характеристика на одобрения имплант допълнително предупреждава за тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, и поради генерализираното увеличаване на пигментацията и потъмняването на съществуващи невуси препоръчва преглед на кожата на цялото тяло два пъти годишно. Веществото не е одобрено за козметичен тен в никоя държава, а инжекционните флакони, продавани като Melanotan I, не са обхванати от тези разрешения; дерматологичната литература описва споделяне на игли, неясна чистота на продукта и бързо потъмняващи невуси при потребители на нерегулирани продукти Melanotan I/II, което може да затрудни оценката на пигментните лезии и съответно проследяването за меланом (Langan et al., 2010). От наличните доказателства не могат да се правят заключения за ефикасността или безопасността на материал с изследователско качество.

Съхранение и работа

Лиофилизираните пептиди обичайно се съхраняват на хладно, сухо и защитено от светлина място; за дългосрочно съхранение в литературата често се посочват температури около -20 °C. След реконституиране пептидните разтвори обичайно се съхраняват охладени (2-8 °C) и се използват в рамките на няколко дни, тъй като стабилността в разтвор е ограничена. Повтарящите се цикли на замразяване и размразяване се считат за неблагоприятни. Няма специфични за продукта данни за стабилността на материал с изследователско качество; изискванията за съхранение на одобрения имплант се отнасят изключително до фармацевтичния продукт.

Въпроси относно изследванията

С каква цел е изследван Melanotan I?

Първоначално Melanotan I е изследван като пигментиращо средство: плацебо-контролирано проучване при здрави мъже показва потъмняване на кожата без излагане на UV, а фармакокинетично проучване характеризира бионаличността и полуживота след подкожно приложение. Под INN афамеланотид веществото впоследствие е изпитвано в проучвания фаза 3 като имплант за предотвратяване на фототоксични реакции при еритропоетична протопорфирия. Освен това настоящите изследвания го използват като средство за изучаване на медиираната от MC1R пигментация и фотопротекция.

Одобрен ли е Melanotan I като лекарствен продукт?

Да, но само в строго определена форма: под INN афамеланотид веществото е одобрено като подкожен имплант от 16 mg (Scenesse), в ЕС от декември 2014 г. при извънредни обстоятелства и в САЩ от октомври 2019 г. (NDA 210797), във всеки случай за предотвратяване на фототоксичност при еритропоетична протопорфирия. Разрешенията обхващат изключително този имплант при тази индикация. Предлаганите за изследователски цели инжекционни флакони като Melanotan I не са обхванати от тях, а веществото не е одобрено за козметичен тен в никоя държава.

Източници

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan et al., Br J Dermatol 2010 (unregulierte Melanotan-Produkte)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: Scenesse approval letter, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse (EPAR)