MOTS-c

Механизъм на действие

MOTS-c се кодира в къса отворена рамка за разчитане на митохондриалния ген за 12S rRNA. В модели с клетъчни култури и животни пептидът се намесва във фолат-метиониновия цикъл; докладваното инхибиране на този път води до натрупване на AICAR, ендогенен активатор на AMP-активираната протеин киназа (AMPK). В същите модели чрез тази ос се повлияват клетъчното усвояване на глюкоза, транслокацията на GLUT4 и превключването между окислението на глюкоза и мастни киселини (Lee et al., 2015). При метаболитен стрес, като ограничаване на глюкозата или оксидативно натоварване, MOTS-c се транслокира от митохондрията в клетъчното ядро и се свързва с елементи на антиоксидантния отговор (ARE), където съвместно с транскрипционни фактори, включително NRF2 и ATF1, корегулира експресията на гени за адаптация към стрес (Kim et al., 2018). MOTS-c се описва допълнително като пептид, индуциран от физическо натоварване, чиито нива се повишават в скелетните мускули и плазмата след физическа активност. Тези наблюдения са на равнището на сигналните пътища и не установяват терапевтичен ефект.

Ниво на доказателства

Доказателствената база е почти изцяло предклинична. In vitro изследвания характеризират активирането на AMPK, ефектите върху фолат-метиониновия цикъл и ядрената транслокация при метаболитен стрес (Lee et al., 2015; Kim et al., 2018). Изследвания при гризачи описват ефекти върху глюкозната хомеостаза, инсулиновата резистентност и мастната маса при висококалорично хранене, а при застарели мишки — ефекти върху физическия капацитет и мускулната хомеостаза (Reynolds et al., 2021). Данните при хора досега са почти изцяло наблюдателни: проучванията са измервали ендогенни нива на MOTS-c, например повишението след остро физическо натоварване (Reynolds et al., 2021) или корелацията на серумната концентрация с параметри на мускулната сила в малко предварително проучване (Domin et al., 2023). Не са публикувани рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания с приложение на MOTS-c при хора; няма данни от фаза 2 или фаза 3 и няма регулаторно одобрение. Фармакокинетиката при хора остава до голяма степен нехарактеризирана, а методите за измерване на ендогенния MOTS-c не са уеднаквени между проучванията. Не е изяснено дали предклиничните находки могат да се пренесат към хора; ефикасността и безопасността не са установени.

Съхранение и работа

Прилагат се обичайните правила за работа с лиофилизирани пептиди: да се съхраняват на хладно, сухо и защитено от светлина място в затворен съд. След реконституиране с подходящ разтворител пептидните разтвори в лабораторната практика се съхраняват охладени и се използват в рамките на няколко дни; повторното замразяване и размразяване по принцип се избягва. Това са общи указания за работа с лиофилизирани пептиди, а не специфични за продукта данни за стабилност.

Въпроси относно изследванията

С каква цел се изследва MOTS-c?

MOTS-c се изследва като митохондриално кодиран сигнален пептид, който клетъчните и животинските модели свързват с активирането на AMP-активираната протеин киназа (AMPK) и с фолат-метиониновия цикъл. Изследванията се фокусират върху метаболизма на глюкозата, инсулиновата чувствителност и метаболитната гъвкавост, както и върху това как тези сигнали се изменят при физическо натоварване и стареене. Допълнително направление разглежда транслокацията на пептида в клетъчното ядро и ролята му в клетъчния отговор към стрес.

Какво е състоянието на доказателствата за MOTS-c?

Надеждните данни произхождат от клетъчни култури и модели с гризачи; първото описание от 2015 г. и последващите изследвания на ядрената транслокация и мускулната хомеостаза са предклинични. При хора изследванията досега са наблюдавали главно ендогенни нива на MOTS-c, например във връзка с физическо натоварване или мускулна сила, обикновено в малки кохорти. Липсват рандомизирани контролирани проучвания с приложение на MOTS-c, както и данни от фаза 2 и фаза 3 и каквото и да е регулаторно одобрение, поради което към момента не могат да се правят изводи за ефикасност или безопасност.

Източници

1. Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
2. Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
3. Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
4. Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399