Механизъм на действие

Бремеланотид е неселективен агонист на семейството на меланокортиновите рецептори. Според американската кратка характеристика (Vyleesi USPI, раздел 12.1) той активира няколко рецепторни подтипа по ред на потентност MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, като при терапевтични концентрации най-значимо е свързването с MC1R и MC4R. Неврони, експресиращи MC4R, се намират в много области на централната нервна система и активирането на MC4R се разглежда като възможен механизъм на наблюдаваните ефекти върху сексуалното желание; кратката характеристика обаче изрично посочва, че механизмът, чрез който веществото подобрява симптомите на HSDD, е неизвестен. Активирането на MC1R върху меланоцитите обяснява наблюдаваната в проучванията фокална хиперпигментация. По отношение на фармакокинетиката кратката характеристика (раздел 12.3) описва след еднократна подкожна доза терминален полуживот от около 2,7 часа (диапазон от 1,9 до 4,0 часа), клирънс 6,5 l/h и обем на разпределение около 25 l; разграждането протича чрез хидролиза на амидните връзки на цикличния пептид.

Ниво на доказателства

Бремеланотид е разработен до одобрение в рамките на редовна клинична програма. Основата са двете идентични, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 от програмата RECONNECT (NCT02333071 и NCT02338960; Kingsberg et al., 2019) с общо 1.267 рандомизирани жени преди менопауза с HSDD (635 активно лечение, 632 плацебо) в 24-седмична двойно-сляпа фаза и 52-седмично открито удължение (Simon et al., 2019). И двете съвместни първични крайни точки са постигнати със статистическа значимост и в двете проучвания, но средните ефекти са умерени: оценката FSFI-Desire (скала от 1,2 до 6,0) се повишава средно с 0,5 и 0,6 точки при активно лечение спрямо 0,2 при плацебо, а оценката за дистрес FSDS-DAO-Q13 (скала от 0 до 4) намалява с 0,7 спрямо 0,4 точки. Гаденето е най-честата нежелана реакция — 40 процента спрямо 1,3 процента при плацебо; кратката характеристика допълнително описва преходно повишаване на кръвното налягане след всяка доза и посочва неконтролираната хипертония и известното сърдечно-съдово заболяване като противопоказания. Одобрението от FDA (NDA 210557, 21 юни 2019 г.) се отнася изключително до придобито, генерализирано HSDD при жени преди менопауза и според Drugs@FDA понастоящем притежател на разрешението е Cosette Pharmaceuticals. Всички посочени данни произхождат от готовия фармацевтичен продукт при контролирани условия на изпитване; те не могат да се екстраполират към други контексти на приложение, други популации или нерегулиран материал с изследователско предназначение.

Въпроси относно изследванията

За какво е изследван клинично PT-141 (бремеланотид)?

Бремеланотид е изпитван в програмата RECONNECT в две идентични плацебо-контролирани проучвания фаза 3 при жени преди менопауза с придобито, генерализирано хипоактивно разстройство на сексуалното желание (HSDD), като във всяко се прилага самостоятелно подкожно при необходимост преди очаквана сексуална активност. На тази основа през 2019 г. FDA го одобрява като Vyleesi. Одобрението изрично не обхваща жени след менопауза или мъже и не е предназначено за подобряване на сексуалното представяне. Освен това веществото служи в изследванията като средство за изучаване на меланокортиновите рецептори, особено на MC4R в централната нервна система.

Какво е състоянието на доказателствата за PT-141?

С две завършени проучвания фаза 3, 52-седмично открито удължение и одобрение от FDA доказателствената база е сравнително обширна за пептид от този клас. Същевременно средните размери на ефекта в регистрационните проучвания са умерени, а гадене се наблюдава при 40 процента от лекуваните участници. При мъже бремеланотид е изпитван в по-ранна програма за интраназално приложение при еректилна дисфункция в рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания (например Safarinejad and Hosseini, 2008); тази програма обаче е преустановена, наред с другото поради повишаване на кръвното налягане, и никога не води до одобрение. Следователно няма разрешение за употреба при мъже, а одобрението като Vyleesi е регулаторно решение за строго определена индикация и популация; данните не могат да се екстраполират към други контексти на приложение или към нерегулиран материал с изследователско предназначение.

Източници

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, Phase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (offene Verlängerung)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA Approval Package NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (Melanocortin-Historie)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasale ED-Studie, Männer)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Механизъм на действие

Бремеланотид е неселективен агонист на семейството на меланокортиновите рецептори. Според американската кратка характеристика (Vyleesi USPI, раздел 12.1) той активира няколко рецепторни подтипа по ред на потентност MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, като при терапевтични концентрации най-значимо е свързването с MC1R и MC4R. Неврони, експресиращи MC4R, се намират в много области на централната нервна система и активирането на MC4R се разглежда като възможен механизъм на наблюдаваните ефекти върху сексуалното желание; кратката характеристика обаче изрично посочва, че механизмът, чрез който веществото подобрява симптомите на HSDD, е неизвестен. Активирането на MC1R върху меланоцитите обяснява наблюдаваната в проучванията фокална хиперпигментация. По отношение на фармакокинетиката кратката характеристика (раздел 12.3) описва след еднократна подкожна доза терминален полуживот от около 2,7 часа (диапазон от 1,9 до 4,0 часа), клирънс 6,5 l/h и обем на разпределение около 25 l; разграждането протича чрез хидролиза на амидните връзки на цикличния пептид.

Ниво на доказателства

Бремеланотид е разработен до одобрение в рамките на редовна клинична програма. Основата са двете идентични, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 от програмата RECONNECT (NCT02333071 и NCT02338960; Kingsberg et al., 2019) с общо 1.267 рандомизирани жени преди менопауза с HSDD (635 активно лечение, 632 плацебо) в 24-седмична двойно-сляпа фаза и 52-седмично открито удължение (Simon et al., 2019). И двете съвместни първични крайни точки са постигнати със статистическа значимост и в двете проучвания, но средните ефекти са умерени: оценката FSFI-Desire (скала от 1,2 до 6,0) се повишава средно с 0,5 и 0,6 точки при активно лечение спрямо 0,2 при плацебо, а оценката за дистрес FSDS-DAO-Q13 (скала от 0 до 4) намалява с 0,7 спрямо 0,4 точки. Гаденето е най-честата нежелана реакция — 40 процента спрямо 1,3 процента при плацебо; кратката характеристика допълнително описва преходно повишаване на кръвното налягане след всяка доза и посочва неконтролираната хипертония и известното сърдечно-съдово заболяване като противопоказания. Одобрението от FDA (NDA 210557, 21 юни 2019 г.) се отнася изключително до придобито, генерализирано HSDD при жени преди менопауза и според Drugs@FDA понастоящем притежател на разрешението е Cosette Pharmaceuticals. Всички посочени данни произхождат от готовия фармацевтичен продукт при контролирани условия на изпитване; те не могат да се екстраполират към други контексти на приложение, други популации или нерегулиран материал с изследователско предназначение.

Въпроси относно изследванията

За какво е изследван клинично PT-141 (бремеланотид)?

Бремеланотид е изпитван в програмата RECONNECT в две идентични плацебо-контролирани проучвания фаза 3 при жени преди менопауза с придобито, генерализирано хипоактивно разстройство на сексуалното желание (HSDD), като във всяко се прилага самостоятелно подкожно при необходимост преди очаквана сексуална активност. На тази основа през 2019 г. FDA го одобрява като Vyleesi. Одобрението изрично не обхваща жени след менопауза или мъже и не е предназначено за подобряване на сексуалното представяне. Освен това веществото служи в изследванията като средство за изучаване на меланокортиновите рецептори, особено на MC4R в централната нервна система.

Какво е състоянието на доказателствата за PT-141?

С две завършени проучвания фаза 3, 52-седмично открито удължение и одобрение от FDA доказателствената база е сравнително обширна за пептид от този клас. Същевременно средните размери на ефекта в регистрационните проучвания са умерени, а гадене се наблюдава при 40 процента от лекуваните участници. При мъже бремеланотид е изпитван в по-ранна програма за интраназално приложение при еректилна дисфункция в рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания (например Safarinejad and Hosseini, 2008); тази програма обаче е преустановена, наред с другото поради повишаване на кръвното налягане, и никога не води до одобрение. Следователно няма разрешение за употреба при мъже, а одобрението като Vyleesi е регулаторно решение за строго определена индикация и популация; данните не могат да се екстраполират към други контексти на приложение или към нерегулиран материал с изследователско предназначение.

Източници

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, Phase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (offene Verlängerung)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA Approval Package NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (Melanocortin-Historie)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasale ED-Studie, Männer)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919