VIP

Механизъм на действие

VIP се свързва с двата G-протеин-свързани рецептора VPAC1 и VPAC2 и стимулира аденилатциклазата. Доколко тази активност зависи от пептидната структура показва аланиново сканиране на всичките 28 позиции върху мембрани от клетки, експресиращи човешки рекомбинантни рецептори (Nicole et al., 2000): замяната на отделни аминокиселини в 14 от 28-те позиции повишава константата на свързване или стойността EC50 при рецептора VPAC1 повече от десетократно, а моделирането описва централна алфа-спирала от Val5 до Asn24 с неструктурирани краища. Сравнението между двата рецептора е до голяма степен сходно с изключение на позиции 11, 22 и 28; комбинирането на тези три замени създава [Ala11,22,28]VIP — първия високоселективен агонист на VPAC1. Фармакокинетично VIP се характеризира с изключително кратко системно време на задържане: в ранно проучване при хора пептидът е инфузиран интравенозно на четирима здрави доброволци в нарастващи дози за периоди по 30 минути; след края на инфузиите плазмените нива спадат според кинетика от първи порядък със среден полупериод на изчезване около една минута, при привиден метаболитен клирънс приблизително 9 ml/kg/min и привиден обем на разпределение около 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Авторите заключават, че данните им не подкрепят ролята на VIP като циркулиращ хормон при физиологични условия. Този кинетичен профил обяснява пътищата на приложение на клинично изследваните препарати: одобреният комбиниран продукт се инжектира локално в кавернозното тяло, а интравенозната програма при COVID-19 използва многочасови непрекъснати инфузии в три последователни дни (Brown et al., 2023).

Ниво на доказателства

Тук нивото на доказателствата се отнася изключително до регулаторния статус на фиксирана комбинация. Авиптадил, международното непатентно наименование на синтетичния VIP, е одобрен заедно с фентоламин от британската Medicines Control Agency през октомври 2000 г. като продукта Invicorp (Keijzers, 2001); през 2017 г. Scottish Medicines Consortium оценява този продукт за ограничена употреба в NHS Scotland при одобрената индикация симптоматично лечение на еректилна дисфункция при възрастни мъже с неврогенна, васкулогенна, психогенна или смесена етиология. Това разрешение не обхваща нито VIP като самостоятелно вещество, нито системна употреба: то се отнася до фиксирана комбинация от две лекарства, инжектирана локално в кавернозното тяло. VIP самостоятелно не е одобрен като лекарствен продукт в никоя държава. Най-голямото системно изпитване досега е с отрицателен резултат: в рандомизираното, плацебо-контролирано проучване фаза 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) на интравенозен авиптадил при свързана с COVID-19 хипоксемична дихателна недостатъчност първичната крайна точка с шест категории на ден 90 не се различава значимо спрямо плацебо в модифицираната intention-to-treat популация от 461 участници (odds ratio 1,11; 95-процентов доверителен интервал от 0,80 до 1,55; p = 0,54). Смъртността до ден 90 е 38 процента спрямо 36 процента (hazard ratio 1,04; 0,77 до 1,41; p = 0,78), а независимият съвет за наблюдение препоръчва през май 2022 г. частта с авиптадил да бъде прекратена поради безперспективност (Brown et al., 2023). Липсват контролирани данни за други системни приложения, както и надеждна фармакокинетика отвъд малкото проучване от 1978 г. Всички посочени резултати произхождат от проучвания с фармацевтично произведени препарати при контролирани условия; те не могат да се пренасят към ефикасността или безопасността на материал с изследователско качество.

Съхранение и работа

Лиофилизираните пептиди обичайно се съхраняват на хладно, сухо и защитено от светлина място; за дългосрочно съхранение в литературата често се посочват температури около -20 °C. След реконституиране пептидните разтвори обичайно се съхраняват охладени (2-8 °C) и се използват в рамките на няколко дни, тъй като стабилността в разтвор е ограничена. Повтарящите се цикли на замразяване и размразяване се считат за неблагоприятни. Това са общи указания за работа с лиофилизирани пептиди; няма специфични за продукта данни за стабилността на VIP с изследователско качество.

Въпроси относно изследванията

Одобрен ли е VIP като лекарствен продукт?

Само в строго ограничена форма. Одобрена е фиксираната комбинация от авиптадил, международното непатентно наименование на синтетичния VIP, и фентоламин, която през октомври 2000 г. получава разрешение за употреба в Обединеното кралство като Invicorp и се инжектира локално в кавернозното тяло. VIP като самостоятелно вещество и всяка системна употреба не са обхванати от това разрешение и не са одобрени в никоя държава. Интравенозната програма с авиптадил при COVID-19 (развойни наименования RLF-100 и Zyesami) не води до одобрение, след като проучването фаза 3 TESICO не показва значима полза спрямо плацебо.

Какво означава много краткият полуживот на VIP?

В единственото надеждно проучване при хора по този въпрос плазмените нива след края на интравенозна инфузия при четирима доброволци спадат със среден полупериод на изчезване около една минута (Domschke et al., 1978). Следователно системно приложеният VIP изчезва от кръвта в рамките на минути, поради което клинично изследваните препарати са или инжектирани локално, или прилагани като многочасови непрекъснати инфузии. За изследванията това означава преди всичко, че резултатите зависят в голяма степен от пътя на приложение; доказателствената база произхожда от много малко проучване и не подкрепя общи заключения.

Източници

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (Aviptadil, UK approval October 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524