MOTS-c

Mecanismo de acción

MOTS-c se codifica en un marco abierto de lectura corto del gen mitocondrial del ARNr 12S. En modelos de cultivo celular y animales, el péptido interfiere en el ciclo del folato-metionina; la inhibición descrita de esta vía conduce a la acumulación de AICAR, un activador endógeno de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). A través de este eje AMPK, en esos mismos modelos se describen efectos sobre la captación celular de glucosa, la translocación de GLUT4 y la transición entre la oxidación de glucosa y la de ácidos grasos (Lee et al., 2015). En condiciones de estrés metabólico, como la restricción de glucosa o la carga oxidativa, MOTS-c se transloca desde la mitocondria al núcleo y se une a elementos de respuesta antioxidante (ARE), donde corregula la expresión de genes de adaptación al estrés junto con factores de transcripción como NRF2 y ATF1 (Kim et al., 2018). Además, MOTS-c se describe como un péptido inducido por el ejercicio cuyos niveles aumentan en el músculo esquelético y el plasma después de la actividad física. Estas observaciones corresponden al plano de las vías de señalización y no demuestran ningún efecto terapéutico.

Estado de la evidencia

La base de evidencia es abrumadoramente preclínica. Los trabajos in vitro han caracterizado la activación de AMPK, los efectos sobre el ciclo del folato-metionina y la translocación nuclear bajo estrés metabólico (Lee et al., 2015; Kim et al., 2018). Los estudios en roedores describen efectos sobre la homeostasis de la glucosa, la resistencia a la insulina y la masa grasa con alimentación hipercalórica y, en ratones de edad avanzada, efectos sobre la capacidad física y la homeostasis muscular (Reynolds et al., 2021). Los datos en seres humanos son hasta ahora casi enteramente observacionales: los estudios han medido niveles endógenos de MOTS-c, por ejemplo el aumento tras ejercicio agudo (Reynolds et al., 2021) o la correlación de la concentración sérica con parámetros de fuerza muscular en un pequeño estudio preliminar (Domin et al., 2023). No se han publicado ensayos aleatorizados y controlados con placebo de administración de MOTS-c en seres humanos; no hay datos de fase 2 ni de fase 3 ni autorización regulatoria. La farmacocinética en seres humanos sigue estando en gran medida sin caracterizar, y los métodos de medición de MOTS-c endógeno son incoherentes entre estudios. Sigue sin resolverse si los hallazgos preclínicos son transferibles a los seres humanos; no se han establecido la eficacia ni la seguridad.

Almacenamiento y manipulación

Se aplican las normas habituales de manipulación de los péptidos liofilizados: conservar en un lugar fresco y seco y protegido de la luz, en un recipiente cerrado. Tras la reconstitución con un disolvente adecuado, las soluciones peptídicas se conservan refrigeradas en la práctica de laboratorio y se utilizan en unos pocos días; por lo general se evitan los ciclos repetidos de congelación-descongelación. Estas son indicaciones generales de manipulación de péptidos liofilizados, no datos de estabilidad específicos del producto.

Preguntas sobre el estado de la investigación

¿Para qué se investiga MOTS-c?

MOTS-c se estudia como un péptido de señalización codificado mitocondrialmente que los modelos celulares y animales relacionan con la activación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) y con el ciclo del folato-metionina. La investigación se centra en el metabolismo de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la flexibilidad metabólica, así como en cómo cambian estas señales con el ejercicio físico y el envejecimiento. Otra línea examina la translocación del péptido al núcleo y su papel en la respuesta celular al estrés.

¿Cuál es el estado de la evidencia sobre MOTS-c?

Los datos sólidos proceden de cultivos celulares y modelos de roedores; la primera descripción de 2015 y los trabajos posteriores sobre translocación nuclear y homeostasis muscular son preclínicos. En seres humanos, la investigación ha observado hasta ahora principalmente los niveles endógenos de MOTS-c, por ejemplo en relación con el ejercicio físico o la fuerza muscular, por lo general en cohortes pequeñas. Faltan ensayos controlados aleatorizados de administración de MOTS-c, así como datos de fase 2 y de fase 3 y cualquier autorización regulatoria, por lo que actualmente no es posible hacer afirmaciones sobre eficacia o seguridad.

Fuentes

1. Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
2. Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
3. Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
4. Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399