NAD+

Mecanismo de acción

NAD+ es el aceptor central de electrones del metabolismo catabólico: en el ciclo redox NAD+/NADH acepta equivalentes reductores procedentes de la glucólisis, la beta-oxidación y el ciclo del ácido cítrico, y los cede en el complejo I mitocondrial de la cadena respiratoria. Además de intervenir en la química redox, NAD+ es consumido por enzimas de señalización. Las sirtuinas (SIRT1 a SIRT7, desacilasas de clase III dependientes de NAD+, con actividades enzimáticas adicionales en algunos miembros de la familia) escinden nicotinamida durante la catálisis y modulan programas dependientes de PGC-1alpha, FOXO y p53; PARP1 utiliza NAD+ para la poli-ADP-ribosilación en la respuesta al daño del ADN; las ectoenzimas CD38 y CD157, así como SARM1, hidrolizan NAD+ y reducen el reservorio celular. El reservorio se repone principalmente mediante la vía de rescate (NAMPT, NMNAT1 a NMNAT3, a partir de nicotinamida, NR y NMN) y de novo a partir de triptófano mediante la vía de la quinurenina. Esta compartimentación explica que la literatura no equipare la exposición a NAD+ extracelular con un aumento directo del reservorio intracelular.

Estado de la evidencia

La base mecanística es amplia: los trabajos in vitro y los modelos de roedores describen un descenso de NAD+ tisular asociado a la edad y efectos metabólicos derivados del aumento del reservorio, por ejemplo mediante la inhibición de CD38. Sin embargo, en humanos los datos controlados se refieren principalmente a los precursores NR y NMN, no al propio NAD+; el ensayo NADPARK fue un estudio de fase 1 aleatorizado y doble ciego con NR en la enfermedad de Parkinson, diseñado para evaluar la seguridad, demostrar la interacción con la diana y determinar la viabilidad, no la eficacia clínica. Para NAD+ administrado por vía sistémica existe un pequeño estudio piloto abierto del metaboloma de NAD+ en plasma y orina durante una infusión de seis horas, con una muestra muy pequeña (ocho participantes en el grupo de infusión y tres en un grupo de control con solución salina) y sin enmascaramiento. Ninguna de las fuentes citadas aquí comunica una semivida plasmática publicada para NAD+ administrado por vía sistémica; el valor aproximado de 1,5 horas incluido en la calculadora de péptidos es una estimación sin una fuente primaria documentada. Siguen sin resolverse la captación celular y las vías de degradación de NAD+ extracelular, las relaciones dosis-respuesta y los datos a largo plazo. No existen datos de variables de valoración de fase 3 ni autorización de comercialización de NAD+ como medicamento. La literatura sobre los precursores y la literatura sobre NAD+ no son intercambiables.

Almacenamiento y manipulación

Como es habitual para las sustancias de investigación liofilizadas, deben conservarse en un lugar fresco, seco y protegido de la luz, con el recipiente cerrado. Tras la reconstitución, se describe la conservación refrigerada y un uso limitado a pocos días; se evitan los ciclos repetidos de congelación y descongelación. Se trata de indicaciones generales de manipulación, no de datos de estabilidad específicos del producto.

Preguntas sobre el estado de la investigación

¿Para qué se estudia NAD+ en la investigación?

NAD+ se estudia como cofactor redox y como sustrato de enzimas que consumen NAD+, principalmente en el contexto de la función mitocondrial, el metabolismo asociado al envejecimiento, la respuesta al daño del ADN y la neurodegeneración. Un tema recurrente es el descenso del reservorio de NAD+ asociado a la edad observado en modelos tisulares y la cuestión de si puede modificarse y de qué manera. Son cuestiones mecanísticas y no permiten inferir ningún beneficio clínico.

¿Cuál es el estado de la evidencia sobre NAD+?

La literatura preclínica es extensa, mientras que los datos en humanos son escasos y en gran medida indirectos: los estudios controlados se refieren sobre todo a los precursores NR y NMN, como un ensayo aleatorizado de fase 1 con NR. Para el propio NAD+ administrado por vía sistémica existe, en esencia, un único estudio piloto abierto y pequeño del metaboloma plasmático y urinario durante una infusión. De estos datos no pueden extraerse conclusiones sólidas sobre la eficacia o la seguridad, y los datos de los precursores no deben extrapolarse a NAD+.

Fuentes

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171