Vaikutusmekanismi

Ipamoreliini sitoutuu kasvuhormonin eritystä stimuloivien yhdisteiden reseptoriin GHS-R, jonka kautta myös endogeeninen greliini stimuloi aivolisäkkeen GH-eritystä. Raun ja kollegat osoittivat vuonna 1998 GH:n vapautumista rotan primaarisissa aivolisäkesoluissa sekä rotta- ja sikamalleissa. Vaikutuksen voimakkuus ja teho vastasivat GHRP-6:ta. Erottava piirre oli selektiivisyys: toisin kuin GHRP-6 ja GHRP-2, ipamoreliini ei nostanut sikamallin ACTH- ja kortisolipitoisuuksia merkitsevästi GHRH:n tasoa suuremmiksi edes GH-vasteen tuottavia altistuksia huomattavasti suuremmilla altistuksilla. Mikään testatuista yhdisteistä, ipamoreliini mukaan lukien, ei vaikuttanut FSH:n, LH:n, prolaktiinin tai TSH:n pitoisuuksiin. Gobburun vuoden 1999 terveiden miesten tutkimuksessa laskimoinfuusion farmakokinetiikka oli annosverrannollista, terminaalinen puoliintumisaika noin kaksi tuntia ja GH-eritys yksi ajallisesti rajattu jakso.

Tutkimusnäytön taso

Näyttö koostuu prekliinisestä luonnehdinnasta, terveiden vapaaehtoisten farmakokinetiikka- ja farmakodynamiikkatutkimuksesta sekä kahdesta Helsinnin rahoittamasta kontrolloidusta vaiheen 2 tutkimuksesta suolen poistoleikkauksen jälkeisessä suolilamassa. Ensimmäinen oli monikeskuksinen kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus NCT00672074, jossa oli 117 potilasta. Se päättyi vuonna 2009 ja julkaistiin Beckin ja kollegoiden työnä vuonna 2014. Aine oli hyvin siedetty, mutta keskeistä tehon päätetapahtumaa ei saavutettu: aika ensimmäisestä tutkimusannosta vakioidun kiinteän aterian sietämiseen ei eronnut merkitsevästi lumeesta. Myöskään toissijaisissa tehoanalyyseissä ei ollut merkitseviä eroja. Kirjoittajat huomauttivat pienestä otoksesta ja vaihtelevista perussairauksista. Suurempi vuosien 2011–2014 satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus NCT01280344 eli HT-IPAM-202 käsitti 320 potilasta. Kehitys lopetettiin sen päätyttyä. Tuloksia ei julkaistu eikä toimitettu rekisteriin, joten suurin kontrolloitu aineisto ei ole julkisesti saatavilla. Tarkistetuissa lähteissä ei ole vaiheen 3 ohjelmaa tai pitkäaikaisia ja muiden käyttöaiheiden tuloksia. Ne eivät osoita tietyn tutkimustuotteen hyväksyntää eivätkä yleistä tehoa tai turvallisuutta.

Kysymyksiä tutkimustilanteesta

Mihin ipamoreliinin tutkimus kohdistuu?

1990-luvun luonnehdinta tarkasteli selektiivistä GH:n vapautumista solu-, rotta- ja sikamalleissa. Jatkotutkimuksessa mitattiin terveiden vapaaehtoisten farmakokinetiikkaa ja GH-vastetta. Kliinisen ohjelman kaksi vaiheen 2 tutkimusta käsittelivät leikkauksen jälkeisen suolilaman suolen liikettä edistävää hoitohypoteesia. Tutkimuksessa aine toimii greliinireseptorin välittämän GH-erityksen farmakologisena välineenä.

Millainen ipamoreliinin tutkimusnäyttö on?

Prekliinistä luonnehdintaa ja terveiden vapaaehtoisten koetta täydentää julkaistu 117 potilaan lumekontrolloitu tutkimus, joka ei saavuttanut keskeistä aterian sietämisen päätetapahtumaa. Suuremmasta 320 potilaan tutkimuksesta ei ole julkaistuja tuloksia. Kliininen kehitys lopetettiin, eikä lähdeaineistossa ole vaiheen 3 ohjelmaa. Nämä tutkimukset eivät osoita tietyn tutkimustuotteen hyväksyntää tai kliinisiä ominaisuuksia.

Lähteet

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (vaihe 2, leikkauksen jälkeinen suolilama, 117 potilasta)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, vaiheen 2 annoksenmääritystutkimus, 320 potilasta, ei julkaistuja tuloksia)

Vaikutusmekanismi

Ipamoreliini sitoutuu kasvuhormonin eritystä stimuloivien yhdisteiden reseptoriin GHS-R, jonka kautta myös endogeeninen greliini stimuloi aivolisäkkeen GH-eritystä. Raun ja kollegat osoittivat vuonna 1998 GH:n vapautumista rotan primaarisissa aivolisäkesoluissa sekä rotta- ja sikamalleissa. Vaikutuksen voimakkuus ja teho vastasivat GHRP-6:ta. Erottava piirre oli selektiivisyys: toisin kuin GHRP-6 ja GHRP-2, ipamoreliini ei nostanut sikamallin ACTH- ja kortisolipitoisuuksia merkitsevästi GHRH:n tasoa suuremmiksi edes GH-vasteen tuottavia altistuksia huomattavasti suuremmilla altistuksilla. Mikään testatuista yhdisteistä, ipamoreliini mukaan lukien, ei vaikuttanut FSH:n, LH:n, prolaktiinin tai TSH:n pitoisuuksiin. Gobburun vuoden 1999 terveiden miesten tutkimuksessa laskimoinfuusion farmakokinetiikka oli annosverrannollista, terminaalinen puoliintumisaika noin kaksi tuntia ja GH-eritys yksi ajallisesti rajattu jakso.

Tutkimusnäytön taso

Näyttö koostuu prekliinisestä luonnehdinnasta, terveiden vapaaehtoisten farmakokinetiikka- ja farmakodynamiikkatutkimuksesta sekä kahdesta Helsinnin rahoittamasta kontrolloidusta vaiheen 2 tutkimuksesta suolen poistoleikkauksen jälkeisessä suolilamassa. Ensimmäinen oli monikeskuksinen kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus NCT00672074, jossa oli 117 potilasta. Se päättyi vuonna 2009 ja julkaistiin Beckin ja kollegoiden työnä vuonna 2014. Aine oli hyvin siedetty, mutta keskeistä tehon päätetapahtumaa ei saavutettu: aika ensimmäisestä tutkimusannosta vakioidun kiinteän aterian sietämiseen ei eronnut merkitsevästi lumeesta. Myöskään toissijaisissa tehoanalyyseissä ei ollut merkitseviä eroja. Kirjoittajat huomauttivat pienestä otoksesta ja vaihtelevista perussairauksista. Suurempi vuosien 2011–2014 satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus NCT01280344 eli HT-IPAM-202 käsitti 320 potilasta. Kehitys lopetettiin sen päätyttyä. Tuloksia ei julkaistu eikä toimitettu rekisteriin, joten suurin kontrolloitu aineisto ei ole julkisesti saatavilla. Tarkistetuissa lähteissä ei ole vaiheen 3 ohjelmaa tai pitkäaikaisia ja muiden käyttöaiheiden tuloksia. Ne eivät osoita tietyn tutkimustuotteen hyväksyntää eivätkä yleistä tehoa tai turvallisuutta.

Kysymyksiä tutkimustilanteesta

Mihin ipamoreliinin tutkimus kohdistuu?

1990-luvun luonnehdinta tarkasteli selektiivistä GH:n vapautumista solu-, rotta- ja sikamalleissa. Jatkotutkimuksessa mitattiin terveiden vapaaehtoisten farmakokinetiikkaa ja GH-vastetta. Kliinisen ohjelman kaksi vaiheen 2 tutkimusta käsittelivät leikkauksen jälkeisen suolilaman suolen liikettä edistävää hoitohypoteesia. Tutkimuksessa aine toimii greliinireseptorin välittämän GH-erityksen farmakologisena välineenä.

Millainen ipamoreliinin tutkimusnäyttö on?

Prekliinistä luonnehdintaa ja terveiden vapaaehtoisten koetta täydentää julkaistu 117 potilaan lumekontrolloitu tutkimus, joka ei saavuttanut keskeistä aterian sietämisen päätetapahtumaa. Suuremmasta 320 potilaan tutkimuksesta ei ole julkaistuja tuloksia. Kliininen kehitys lopetettiin, eikä lähdeaineistossa ole vaiheen 3 ohjelmaa. Nämä tutkimukset eivät osoita tietyn tutkimustuotteen hyväksyntää tai kliinisiä ominaisuuksia.

Lähteet

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (vaihe 2, leikkauksen jälkeinen suolilama, 117 potilasta)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, vaiheen 2 annoksenmääritystutkimus, 320 potilasta, ei julkaistuja tuloksia)