Vaikutusmekanismi
CJC-1295 ilman DAC:ta toimii agonistina kasvuhormonia vapauttavan hormonin reseptorissa (GHRH-R) aivolisäkkeen etulohkon somatotrooppisissa soluissa. Reseptorisitoutuminen aktivoi Gs-proteiiniin kytkeytyviä signalointireittejä (cAMP/PKA) ja stimuloi endogeenisen kasvuhormonin (GH) synteesiä ja vapautumista, mikä puolestaan edistää IGF-1:n tuotantoa maksassa. Rakenteellisena perustana on ihmisen GHRH:n aktiivinen fragmentti GRF(1-29); neljä substituutiota (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) lisäävät stabiilisuutta entsymaattista hajoamista, erityisesti dipeptidyylipeptidaasi-4:n aiheuttamaa hajoamista, vastaan. Toisin kuin DAC-variantissa, tässä muodossa ei ole maleimidopropionyylilinkkeriä kovalenttiseen sitoutumiseen seerumialbumiiniin, minkä vuoksi sen kiertoaika pysyy lyhyenä. Koska somatostatiini ja IGF-1 jatkavat negatiivista takaisinkytkentää akselissa, aivolisäkkeen pulsoiva eritysmalli säilyy periaatteessa, toisin kuin eksogeenista GH:ta annettaessa. Säilynyt pulsatiivisuus on kuitenkin havaittu vain DAC-variantilla, jossa GH:n basaaliarvot nousivat samalla huomattavasti (Ionescu ja Frohman, 2006); DAC-vapaasta muodosta ei ole vastaavia tietoja.
Tutkimusnäytön taso
Julkaistu ihmisnäyttö koskee suurelta osin tämän muodon sijasta albumiiniin sitoutuvaa DAC-varianttia. Teichman et al. (JCEM 2006) tutkivat DAC:lla varustettua CJC-1295:tä terveillä aikuisilla tehdyissä satunnaistetuissa, lumekontrolloiduissa varhaisen vaiheen tutkimuksissa ja raportoivat annosriippuvaisia GH:n ja IGF-1:n nousuja sekä arvioidun puoliintumisajan 5,8–8,1 päivää; Ionescu ja Frohman (JCEM 2006) kuvasivat saman aineen GH-erityksen säilyneen pulsatiivisuuden. Myös prekliiniset työt aivolisäkkeen soluviljelmissä ja rottamalleissa (Jetté et al., Endocrinology 2005) sekä GHRH-knockout-hiirimallissa (Alba et al., 2006) koskevat albumiiniin sitoutuvaa konjugaattia; Jetté et al. vertasivat sitä muuntelemattomaan hGRF(1-29):ään, eivät DAC-vapaaseen tetrasubstituoituun muotoon. DAC-vapaasta muodosta itsestään ei ole julkaistu kontrolloituja ihmistutkimuksia. Tälle lyhytvaikutteiselle muodolle laajalti mainittua noin 30 minuutin puoliintumisaikaa ei ole dokumentoitu missään tässä lainatuista primäärilähteistä; Teichman et al.:n mittaama arvo kuuluu DAC-varianttiin eikä sitä voi siirtää DAC-vapaaseen muotoon. EU:ssa tai Yhdysvalloissa ei ole myyntilupaa, ja WADA kieltää aineen luokan (Memdouh et al., 2021). Vaiheen 2 ja vaiheen 3 tiedot, pitkäaikaisturvallisuus ja päätetutkimukset puuttuvat.
Säilytys ja käsittely
Lyofilisoituja peptidejä säilytetään yleensä viileässä, kuivassa ja valolta suojattuna suljetussa astiassa. Soveltuvalla liuottimella tehdyn rekonstituoinnin jälkeen liuosta säilytetään tavallisesti jääkaapissa (2–8 °C) ja käytetään muutaman päivän kuluessa. Nämä ovat yleisiä lyofilisoitujen peptidien käsittelyohjeita, eivät tuotekohtaisia stabiilisuustietoja.
Kysymyksiä tutkimustilanteesta
- Mitä CJC-1295:llä ilman DAC:ta tutkitaan?
- Tutkimuksen kohteena on kasvuhormoniakseli: GHRH-analogina aine vaikuttaa aivolisäkkeen GHRH-reseptoriin ja siten endogeenisen GH:n vapautumiseen sekä sitä seuraavaan IGF-1:n tuotantoon. Tällä tasolla tutkitaan reseptorisitoutumista, stabiilisuutta entsymaattista hajoamista vastaan ja eritysmallia verrattuna muuntelemattomaan GRF(1-29):ään. Toinen tutkimuslinja on analyyttinen ja koskee GHRH-analogien havaitsemista dopingvalvonnassa.
- Millainen on DAC-vapaata CJC-1295:tä koskeva näyttötilanne?
- Näyttö on niukkaa ja koskee suurelta osin eri molekyylimuotoa. DAC-variantista on saatavilla kontrolloituja ihmisillä saatuja tietoja varhaisen vaiheen tutkimuksista, mutta DAC-vapaasta muodosta ei; myös sen yhteydessä tavallisesti siteeratut prekliiniset työt soluviljelmissä ja jyrsijämalleissa koskevat albumiiniin sitoutuvaa konjugaattia. EU:ssa tai Yhdysvalloissa ei ole hyväksyntää, vaiheen 3 tietoja eikä pitkäaikaisturvallisuustietoja, joten tästä näytöstä ei voida tehdä päätelmiä tehosta tai turvallisuudesta.
Lähteet
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524