Retatrutid

Mécanisme d'action

Le rétatrutide (LY3437943) est un agoniste à molécule unique de trois récepteurs couplés aux protéines G : le récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIPR), le récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1R) et le récepteur du glucagon (GCGR). Dans la pharmacologie publiée, l'activation de GLP-1R est associée à une sécrétion d'insuline dépendante du glucose et à une réduction de la signalisation de l'appétit via des circuits hypothalamiques de satiété ; l'activation de GIPR potentialise la sécrétion d'insuline et est discutée comme un possible facteur d'atténuation des nausées ; l'activation de GCGR stimule l'oxydation lipidique hépatique et augmente la dépense énergétique et la thermogenèse dans des modèles précliniques. Le peptide porte une modification par un acide gras qui ralentit l'élimination ; une demi-vie d'environ six jours (environ 144 heures), permettant une administration hebdomadaire dans les essais, a été rapportée dans le programme de phase 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023). La pharmacologie des récepteurs du composé de découverte est décrite in vitro et dans des modèles animaux par Coskun et al. (Cell Metabolism 2022).

État des preuves

Les données publiées couvrent la caractérisation préclinique ainsi que les phases précoces à intermédiaires des essais cliniques. Coskun et al. (Cell Metabolism 2022) décrivent la découverte de LY3437943, y compris la pharmacologie des récepteurs in vitro, les modèles animaux et les premières données cliniques de preuve de concept. Deux essais randomisés de phase 2 ont été publiés : chez des adultes atteints d'obésité, Jastreboff et al. (NEJM 2023) ont rapporté des modifications du poids corporel dépendantes de la dose sur 48 semaines ; dans le diabète de type 2, Rosenstock et al. (Lancet 2023) ont rapporté des modifications de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo et au dulaglutide. Un programme de phase 3 (TRIUMPH), comprenant un essai sur les critères cardiovasculaires et rénaux (NCT06383390), est en cours ; les résultats n'ont pas été publiés. Le rétatrutide n'est autorisé par aucune autorité réglementaire. L'efficacité, la sécurité et la tolérabilité à long terme ne sont pas établies ; les résultats de phase 2 reposent sur des populations et des durées d'étude limitées et nécessitent une confirmation en phase 3. Il n'est pas possible, à ce stade, de tirer des conclusions sur le bénéfice thérapeutique ou le risque.

Conservation et manipulation

Les principes généraux, bien documentés, de manipulation des peptides lyophilisés s'appliquent : conserver au frais, au sec et à l'abri de la lumière. Après reconstitution, les solutions peptidiques sont généralement conservées au réfrigérateur (2 à 8 °C) et utilisées pendant une période limitée de quelques jours. Des données de stabilité spécifiques au produit pour le matériel de recherche à base de rétatrutide ne sont pas documentées ici.

Questions sur l'état de la recherche

Dans quels domaines le rétatrutide est-il étudié en recherche ?

Le rétatrutide est étudié dans la recherche métabolique, principalement dans des essais cliniques sur l'obésité et le diabète de type 2. Les essais publiés de phase 2 ont examiné le poids corporel et des paramètres glycémiques ; le programme de phase 3 en cours (TRIUMPH) comprend également des critères cardiovasculaires et rénaux. Sur le plan mécanistique, l'activation simultanée des récepteurs GIP, GLP-1 et du glucagon constitue le centre de l'intérêt de la recherche.

Quel est l'état actuel des données probantes concernant le rétatrutide ?

Il existe une caractérisation préclinique et de phase 1 publiée (Coskun et al., 2022), ainsi que deux essais randomisés de phase 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023 ; Rosenstock et al., Lancet 2023). Des essais de phase 3 sont en cours et leurs résultats n'ont pas encore été publiés. Le rétatrutide n'est pas un médicament autorisé ; l'efficacité et la sécurité à long terme ne sont pas établies.

Sources

1. Jastreboff et al., NEJM 2023DOI: 10.1056/NEJMoa2301972PMID: 37366315
2. Coskun et al., Cell Metab 2022DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013PMID: 35985340
3. Rosenstock et al., Lancet 2023DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-XPMID: 37385280
4. ClinicalTrials.gov NCT06383390 (TRIUMPH-Outcomes, Phase 3)