Mécanisme d'action
Le tirzépatide se lie au récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIPR) et au récepteur GLP-1 (GLP-1R), et les active tous deux. Lors de la caractérisation préclinique (Coskun et al. 2018), la molécule a présenté au niveau du GIPR une affinité de liaison comparable à celle du GIP natif et, au niveau du GLP-1R, une affinité inférieure à celle du GLP-1 natif, un profil délibérément déséquilibré. Dans des modèles d'étude, l'activation du GLP-1R est associée à une sécrétion d'insuline dépendante du glucose, à la suppression de la libération de glucagon, au ralentissement de la vidange gastrique et à la régulation centrale de l'appétit via les circuits hypothalamiques de satiété ; la composante GIPR a été associée à des effets supplémentaires dans le tissu adipeux, notamment sur la sensibilité à l'insuline des adipocytes. La chaîne latérale de diacide gras C20 assure la liaison à l'albumine et prolonge la demi-vie plasmatique jusqu'à environ 120 heures, soit environ 5 jours (SURPASS-1, Eli Lilly).
État des preuves
La base de données probantes sur le tirzépatide est exceptionnellement vaste pour un peptide de cette classe. La pharmacologie des récepteurs in vitro et les modèles de rongeurs utilisés pour la caractérisation préclinique (Coskun et al. 2018) ont été suivis d'essais de phase 1 et de phase 2, ainsi que de deux grands programmes de phase 3 : SURPASS dans le diabète de type 2, incluant l'essai SURPASS-1 contrôlé contre placebo et la comparaison directe avec le sémaglutide (SURPASS-2), et SURMOUNT dans l'obésité (SURMOUNT-1). Le produit pharmaceutique est autorisé sous le nom de Mounjaro (diabète de type 2 ; FDA 2022, autorisation de mise sur le marché dans l'UE via l'EMA) et de Zepbound (prise en charge chronique du poids ; FDA 2023). Les questions ouvertes comprennent les effets à long terme au-delà de la durée des essais, l'évolution après l'arrêt et les résultats dans des populations non couvertes par les critères d'inclusion des essais. Toutes ces données ont été générées avec le produit pharmaceutique dans des conditions cliniques contrôlées ; elles ne permettent aucune conclusion sur l'efficacité ou la sécurité de matériel de recherche.
Conservation et manipulation
Les peptides lyophilisés sont généralement conservés au frais, au sec et à l'abri de la lumière ; pour la conservation à long terme, la littérature décrit des températures de 2 à 8 °C ou inférieures. Après reconstitution, les solutions peptidiques sont habituellement conservées au réfrigérateur et utilisées dans les quelques jours qui suivent ; les cycles répétés de congélation et de décongélation sont évités. Aucune donnée de stabilité spécifique au produit n'existe pour le matériel de recherche.
Questions sur l'état de la recherche
- Dans quel contexte le tirzépatide est-il étudié en recherche ?
- Le tirzépatide est principalement étudié dans la recherche métabolique, notamment concernant la régulation du métabolisme du glucose et du poids corporel. Les programmes cliniques SURPASS (diabète de type 2) et SURMOUNT (obésité) constituent le noyau des études publiées. Au-delà, la substance sert d'outil pour la recherche mécanistique sur la contribution du récepteur GIP à la pharmacologie des agonistes doubles des incrétines.
- Quel est l'état des données disponibles sur le tirzépatide ?
- La substance a été caractérisée sur le plan préclinique et étudiée dans de vastes programmes de phase 1 à phase 3 ; le produit pharmaceutique est autorisé sous les noms de Mounjaro et Zepbound. Le tirzépatide est ainsi l'un des peptides les mieux documentés de sa classe. Toutefois, les données concernent le médicament dans des conditions d'essai contrôlées et ne peuvent être transférées à du matériel de recherche.
Sources
- Coskun et al., Mol Metab 2018DOI: 10.1016/j.molmet.2018.09.009PMID: 30473097
- Rosenstock et al., Lancet 2021 (SURPASS-1)DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6PMID: 34186022
- Frías et al., NEJM 2021 (SURPASS-2)DOI: 10.1056/NEJMoa2107519PMID: 34170647
- Jastreboff et al., NEJM 2022 (SURMOUNT-1)DOI: 10.1056/NEJMoa2206038PMID: 35658024
- EMA: Mounjaro (EPAR)