Triplo agonista incretinico (GLP-1R/GIPR/GCGR) per la riduzione del peso contro un analogo del GHRH a breve durata d'azione (ricomposizione GH/IGF-1). Due assi di ricerca radicalmente diversi a confronto diretto.
Retatrutide e CJC-1295 (No DAC) perseguono obiettivi di ricerca completamente diversi e non sono sostanze intercambiabili. Retatrutide e un triplo agonista iniettabile una volta a settimana sui recettori di GLP-1, GIP e glucagone e negli studi di fase 2 ha mostrato una riduzione media del peso fino al 24,2 per cento nell'arco di 48 settimane 1. CJC-1295 (No DAC), noto anche come Modified GRF (1-29), e un analogo del GHRH a breve durata d'azione con un'emivita di circa 30 minuti, pensato per stimolare il rilascio pulsatile dell'ormone della crescita (GH) e, a valle, dell'IGF-1 4.
Triplo agonista incretinico (GLP-1R/GIPR/GCGR)
Analogo del GHRH a breve durata d'azione (Modified GRF 1-29)
Bilancio energetico, peso, metabolismo del glucosio
Asse GH/IGF-1, ricomposizione tissutale
Recettori di GLP-1, GIP e glucagone
Recettore del GHRH dell'ipofisi
Retatrutide e un peptide sintetico che agisce simultaneamente come agonista su tre recettori: il recettore del GLP-1, il recettore del GIP e il recettore del glucagone 1. Le componenti GLP-1 e GIP favoriscono nei modelli la secrezione insulinica glucosio-dipendente e rallentano lo svuotamento gastrico, con conseguente riduzione dell'assunzione di cibo. L'ulteriore attivazione del recettore del glucagone distingue Retatrutide dai puri agonisti del GLP-1 o dai doppi agonisti: viene associata a un aumento del dispendio energetico e a una maggiore mobilizzazione dei lipidi nel fegato 2. Questa triplice azione spiega gli effetti marcati su peso corporeo e parametri metabolici osservati negli studi di fase 2.
CJC-1295 (No DAC), farmacologicamente denominato Modified GRF (1-29), e un analogo accorciato e stabilizzato dell'ormone umano di rilascio dell'ormone della crescita (growth hormone releasing hormone, GHRH). Si lega al recettore del GHRH dell'ipofisi e vi stimola il rilascio di ormone della crescita endogeno . A differenza della variante DAC, manca il , che lega la molecola all'albumina; per questo l'emivita e di soli circa 30 minuti. Questa breve finestra d'azione imita il dell'organismo. Negli studi farmacologici la frequenza e l'ampiezza fisiologiche dei picchi di GH sono rimaste invariate, mentre i livelli basali e medi di GH e, a valle, l'IGF-1 sono aumentati .
Negli studi di fase 2 Retatrutide e risultato prevalentemente ben tollerato; gli eventi piu frequenti erano disturbi gastrointestinali dose-dipendenti, per lo piu da lievi a moderati, in parte attenuati da una dose iniziale bassa [1](#ref-1).
Negli studi farmacologici disponibili CJC-1295 (No DAC) e stato tollerato senza reazioni avverse gravi; la base di dati e tuttavia limitata e riguarda piccoli gruppi di soggetti [4](#ref-4)[5](#ref-5).
Retatrutide, in quanto triplo agonista, e concepito per modelli di riduzione del peso e di dispendio energetico ed e supportato da dati di fase 2 con effetti marcati [1](#ref-1).
CJC-1295 (No DAC) stimola in modo mirato il rilascio pulsatile del GH ed e adatto a modelli dell'asse somatotropo, senza interferire con il metabolismo del glucosio [4](#ref-4).
Le componenti GLP-1 e GIP di Retatrutide agiscono direttamente sulla secrezione insulinica glucosio-dipendente; i dati di fase 2 mostrano nette riduzioni dell'HbA1c [2](#ref-2).
La breve finestra d'azione di CJC-1295 (No DAC) preserva la frequenza naturale dei picchi di GH ed e quindi adatta a studi sul ritmo dell'ipofisi [4](#ref-4).
No. I due peptidi affrontano assi di ricerca completamente diversi. Retatrutide agisce sul metabolismo energetico e del glucosio tramite i recettori di GLP-1, GIP e glucagone 1, mentre CJC-1295 (No DAC) agisce esclusivamente sull'asse GH/IGF-1 tramite il recettore del GHRH 4. Una sostituzione non ha quindi senso per nessuna questione di ricerca.
Il Drug Affinity Complex (DAC) lega la molecola all'albumina e prolunga l'emivita a diversi giorni. Senza DAC l'emivita e di soli circa 30 minuti, il che imita un segnale GHRH breve e pulsatile e richiede una somministrazione piu volte al giorno nei modelli di ricerca .
Non e possibile indicare un vincitore diretto, poiche Retatrutide e CJC-1295 (No DAC) coprono due ambiti di ricerca del tutto separati. Chi studia modelli metabolici relativi a peso, controllo glicemico o parametri d'organo trova in Retatrutide una sostanza supportata da solidi dati umani di fase 2 123. Chi invece studia l'asse somatotropo (GH/IGF-1) e la pulsatilita ormonale fisiologica ricorre a CJC-1295 (No DAC), che fornisce un segnale GHRH breve e simile a quello naturale 4. Le due sostanze non sono intercambiabili; la scelta e determinata unicamente dall'ipotesi di ricerca.
Retatrutide ha evidenze piu solide ed e superiore per i modelli metabolici, CJC-1295 (No DAC) e l'unica scelta sensata per i modelli dell'asse GH/IGF-1. Il candidato adatto dipende interamente dall'obiettivo di ricerca.
circa 6 giorni (una volta a settimana)
circa 30 minuti (piu volte al giorno)
Una volta a settimana, sottocutanea
Da una a tre volte al giorno, sottocutanea
Diversi studi randomizzati di fase 2 (obesita, T2D)
Nessuno; studi farmacologici sulla pulsatilita del GH
fino a circa 24,2 % in 48 settimane (12 mg)
Non endpoint primario; indirettamente tramite composizione corporea
Nessun meccanismo diretto su GH/IGF-1
Aumenta i livelli basali e medi di GH nonche l'IGF-1
Non applicabile (nessun meccanismo sul GH)
La secrezione pulsatile del GH viene mantenuta
Prevalentemente gastrointestinali, dose-dipendenti
Reazioni locali, ben tollerato negli studi farmacologici
Fase di sperimentazione clinica (non approvato)
Solo sostanza chimica per ricerca; non approvato
I meccanismi non si sovrappongono: Retatrutide agisce sul metabolismo energetico e del glucosio, CJC-1295 (No DAC) sull'asse somatotropo (GH/IGF-1). Una differenza concettuale centrale e la farmacocinetica: Retatrutide punta su un segnale lungo e uniforme con somministrazione settimanale, mentre CJC-1295 (No DAC) agisce deliberatamente in modo breve e pulsatile, per non sovrascrivere il ritmo endogeno del GH.
Il quadro delle evidenze e asimmetrico: per Retatrutide esistono diversi studi randomizzati, controllati con placebo, di fase 2 sull'uomo con endpoint metabolici solidi 123. Per CJC-1295 (No DAC) sono disponibili prevalentemente studi farmacologici meccanicistici sulla pulsatilita del GH 4; dati solidi sulla classe provengono in parte da indagini sulla variante DAC a piu lunga durata d'azione 5. Un confronto diretto testa a testa tra le due sostanze non e mai stato condotto, poiche affrontano domande di ricerca differenti.
Le informazioni riportate riassumono lo stato della ricerca pubblicata e non costituiscono una consulenza medica. Nessuna delle due sostanze e approvata come medicinale per l'uso sull'uomo. Tutte le indicazioni servono esclusivamente a scopo di informazione scientifica. Solo per scopi di ricerca. Non destinato al consumo umano.
Poiche entrambe le sostanze agiscono su assi del tutto separati (bilancio energetico vs. GH/IGF-1), un disegno di ricerca puo impiegarle entrambe separatamente a seconda dell'ipotesi; sostituire l'una con l'altra non ha pero senso.
Non con lo stesso meccanismo. CJC-1295 (No DAC) puo influenzare la composizione corporea tramite un'asse GH/IGF-1 aumentato, ma negli studi non e mai stato concepito con la riduzione del peso come endpoint primario. Retatrutide ha invece mostrato riduzioni del peso dirette e marcate, fino al 24,2 per cento 1.
A causa della breve emivita di circa 30 minuti, il segnale si esaurisce rapidamente e non sovrascrive il ritmo endogeno dell'ipofisi. In uno studio farmacologico la frequenza e l'ampiezza dei picchi di GH sono rimaste invariate, mentre i livelli basali di GH e l'IGF-1 sono aumentati 4.
No. Retatrutide si trova nella fase di sperimentazione clinica e non e approvato; CJC-1295 (No DAC) e esclusivamente una sostanza chimica per ricerca senza autorizzazione come medicinale. Entrambe sono destinate solo a scopi di ricerca.
