MOTS-c

Meccanismo d'azione

MOTS-c è codificato in una breve cornice di lettura aperta del gene mitocondriale dell'rRNA 12S. Nei modelli di colture cellulari e animali il peptide interferisce con il ciclo folato-metionina; l'inibizione riportata di questa via porta all'accumulo di AICAR, un attivatore endogeno della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK). Attraverso questo asse AMPK, negli stessi modelli vengono descritti effetti sull'assorbimento cellulare di glucosio, sulla traslocazione di GLUT4 e sul passaggio tra l'ossidazione del glucosio e degli acidi grassi (Lee et al., 2015). In condizioni di stress metabolico, quali restrizione di glucosio o carico ossidativo, MOTS-c trasloca dal mitocondrio al nucleo e si lega agli elementi di risposta antiossidante (ARE), dove coregola l'espressione di geni adattativi allo stress insieme a fattori di trascrizione quali NRF2 e ATF1 (Kim et al., 2018). MOTS-c è inoltre descritto come peptide indotto dall'esercizio, i cui livelli aumentano nel muscolo scheletrico e nel plasma dopo attività fisica. Queste osservazioni riguardano il livello delle vie di segnalazione e non dimostrano un effetto terapeutico.

Stato delle evidenze

La base di evidenze è in modo preponderante preclinica. In vitro sono state caratterizzate l'attivazione di AMPK, gli effetti sul ciclo folato-metionina e la traslocazione nucleare sotto stress metabolico (Lee et al., 2015; Kim et al., 2018). Studi sui roditori descrivono effetti sull'omeostasi del glucosio, sulla resistenza insulinica e sulla massa grassa con alimentazione ipercalorica e, nei topi anziani, effetti sulla capacità fisica e sull'omeostasi muscolare (Reynolds et al., 2021). I dati nell'uomo sono finora quasi esclusivamente osservazionali: sono stati studiati i livelli endogeni di MOTS-c, per esempio l'aumento dopo esercizio acuto (Reynolds et al., 2021) o la correlazione della concentrazione sierica con parametri di forza muscolare in un piccolo studio preliminare (Domin et al., 2023). Non sono stati pubblicati studi randomizzati e controllati con placebo sulla somministrazione di MOTS-c nell'uomo; non esistono dati di fase 2 o fase 3 né autorizzazione regolatoria. Anche la farmacocinetica nell'uomo rimane in gran parte non caratterizzata e i metodi di misurazione del MOTS-c endogeno sono incoerenti tra gli studi. Rimane aperto se i risultati preclinici siano trasferibili all'uomo; efficacia e sicurezza non sono stabilite.

Conservazione e gestione

Per i peptidi liofilizzati si applicano le consuete regole di manipolazione: conservare al fresco, all'asciutto e al riparo dalla luce, in un contenitore chiuso. Dopo la ricostituzione con un solvente idoneo, nella pratica di laboratorio le soluzioni peptidiche sono conservate refrigerate e utilizzate entro pochi giorni; in genere si evitano cicli ripetuti di congelamento-scongelamento. Si tratta di indicazioni generiche per la manipolazione di peptidi liofilizzati, non di dati di stabilità specifici del prodotto.

Domande sullo stato della ricerca

Per quali finalità MOTS-c è studiato?

MOTS-c è studiato come peptide di segnalazione codificato a livello mitocondriale che, nei modelli cellulari e animali, viene associato all'attivazione della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) e al ciclo folato-metionina. La ricerca si concentra sul metabolismo del glucosio, sulla sensibilità insulinica e sulla flessibilità metabolica, nonché su come questi segnali cambino con l'esercizio fisico e l'invecchiamento. Un ulteriore filone esamina la traslocazione del peptide nel nucleo e il suo ruolo nella risposta cellulare allo stress.

Qual è lo stato delle evidenze su MOTS-c?

I dati solidi provengono da colture cellulari e modelli su roditori; la prima descrizione del 2015 e i lavori successivi sulla traslocazione nucleare e sull'omeostasi muscolare sono preclinici. Nell'uomo, la ricerca ha finora osservato soprattutto i livelli endogeni di MOTS-c, per esempio in relazione all'esercizio fisico o alla forza muscolare, generalmente in piccole coorti. Mancano studi randomizzati e controllati sulla somministrazione di MOTS-c, così come dati di fase 2 e fase 3 e qualsiasi autorizzazione regolatoria; pertanto al momento non sono possibili affermazioni su efficacia o sicurezza.

Fonti

1. Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
2. Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
3. Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
4. Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399