Meccanismo d'azione
MOTS-c è codificato in una breve cornice di lettura aperta del gene mitocondriale dell'rRNA 12S. Nelle colture cellulari e nei modelli animali il peptide interferisce con il ciclo folato-metionina; l'inibizione riportata di questa via porta all'accumulo di AICAR, un attivatore endogeno della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK). Attraverso questo asse AMPK, negli stessi modelli vengono descritti effetti sull'assorbimento cellulare di glucosio, sulla traslocazione di GLUT4 e sul passaggio tra l'ossidazione del glucosio e degli acidi grassi (Lee et al., 2015). In condizioni di stress metabolico, quali restrizione di glucosio o carico ossidativo, MOTS-c trasloca dal mitocondrio al nucleo e si lega alle regioni regolatorie denominate Antioxidant Response Elements (ARE), dove coregola l'espressione di geni adattativi allo stress insieme a fattori di trascrizione quali NRF2 e ATF1 (Kim et al., 2018). MOTS-c è inoltre descritto come peptide indotto dall'esercizio, i cui livelli aumentano nel muscolo scheletrico e nel plasma dopo attività fisica. Queste osservazioni riguardano il livello delle vie di segnalazione e non dimostrano un effetto terapeutico.
Stato delle evidenze
La base è prevalentemente preclinica. In vitro sono state caratterizzate l'attivazione di AMPK, gli effetti sul ciclo folato-metionina e la traslocazione nucleare sotto stress metabolico (Lee et al., 2015; Kim et al., 2018). Nei roditori sono descritti effetti sull'omeostasi del glucosio, sulla resistenza insulinica e sulla massa grassa con alimentazione ipercalorica e, nei topi anziani, su capacità fisica e omeostasi muscolare (Reynolds et al., 2021). I dati umani citati sono quasi esclusivamente osservazionali: livelli endogeni di MOTS-c dopo esercizio acuto (Reynolds et al., 2021) e correlazione sierica con parametri di forza in un piccolo studio preliminare (Domin et al., 2023). Le fonti esaminate non forniscono studi umani randomizzati controllati con placebo sulla somministrazione o dati di fase 2 e 3. Non stabiliscono neppure l'autorizzazione di un prodotto specifico. La farmacocinetica umana rimane poco caratterizzata e i metodi di misurazione del peptide endogeno sono eterogenei. La trasferibilità dei risultati preclinici resta da verificare e non si possono dedurre efficacia o sicurezza.
Domande sullo stato della ricerca
- Per quali finalità MOTS-c è studiato?
- MOTS-c è studiato come peptide di segnalazione codificato a livello mitocondriale che, nei modelli cellulari e animali, viene associato all'attivazione della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) e al ciclo folato-metionina. La ricerca si concentra sul metabolismo del glucosio, sulla sensibilità insulinica e sulla flessibilità metabolica, nonché su come questi segnali cambino con l'esercizio fisico e l'invecchiamento. Un ulteriore filone esamina la traslocazione del peptide nel nucleo e il suo ruolo nella risposta cellulare allo stress.
- Qual è lo stato delle evidenze su MOTS-c?
- I dati solidi provengono da colture cellulari e roditori: prima descrizione del 2015 e lavori successivi su traslocazione nucleare e omeostasi muscolare. Gli studi umani citati osservano soprattutto livelli endogeni in relazione a esercizio o forza, generalmente in piccole coorti. Non offrono risultati randomizzati controllati sulla somministrazione o dati di fase 2 e 3, e non attestano l'autorizzazione di un prodotto. Le misure endogene non stabiliscono efficacia o sicurezza di un materiale somministrato.
Fonti
- Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
- Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
- Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
- Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399
