Werkingsmechanisme

MOTS-c wordt gecodeerd in een kort open leeskader van het mitochondriale 12S-rRNA-gen. In celkweek- en diermodellen grijpt het peptide in op de folaat-methioninecyclus; de beschreven remming van deze route leidt tot accumulatie van AICAR, een endogene activator van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK). Via deze AMPK-as beschrijven dezelfde modellen effecten op cellulaire glucoseopname, GLUT4-translocatie en de omschakeling tussen glucose- en vetzuuroxidatie (Lee et al., 2015). Onder metabole stress, zoals glucosebeperking of oxidatieve belasting, transloceert MOTS-c vanuit het mitochondrion naar de celkern en bindt het aan Antioxidant Response Elements (ARE), waar het samen met transcriptiefactoren, waaronder NRF2 en ATF1, de expressie van stressadaptieve genen coreguleert (Kim et al., 2018). MOTS-c wordt daarnaast beschreven als een door inspanning geïnduceerd peptide waarvan de concentraties in skeletspier en plasma na lichamelijke activiteit stijgen. Deze waarnemingen betreffen het niveau van signaalroutes en tonen geen therapeutisch effect aan.

Stand van het bewijs

De bewijsbasis is overwegend preklinisch. In-vitroonderzoek karakteriseerde AMPK-activering, de folaat-methioninecyclus en nucleaire translocatie onder metabole stress (Lee en collega's, 2015; Kim en collega's, 2018). Knaagdierstudies beschrijven glucosehomeostase, insulineresistentie en vetmassa bij een calorierijk dieet, en lichamelijk vermogen en spierhomeostase bij oudere muizen (Reynolds en collega's, 2021). De aangehaalde humane gegevens zijn vrijwel geheel observationeel: endogene MOTS-c-concentraties werden gemeten na acute inspanning of in relatie tot spierkracht in een kleine voorlopige studie. Zulke metingen onderzoeken het lichaamseigen peptide en zijn geen gecontroleerde studie naar toediening van MOTS-c. De bronset biedt geen fase 2- of fase 3-bevestiging van een klinische werking en stelt geen toelatingsstatus van een bepaald onderzoeksproduct vast. Humane farmacokinetiek is er onvoldoende gekarakteriseerd en meetmethoden voor endogeen MOTS-c verschillen tussen studies. De overdraagbaarheid van de preklinische bevindingen en de werkzaamheid en veiligheid van toegediend materiaal blijven open.

Vragen over het onderzoek

Waarvoor wordt MOTS-c in onderzoek bestudeerd?

MOTS-c wordt onderzocht als een mitochondriaal gecodeerd signaalpeptide dat in cel- en diermodellen in verband wordt gebracht met activering van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) en met de folaat-methioninecyclus. Het onderzoek richt zich op glucosemetabolisme, insulinegevoeligheid en metabole flexibiliteit, en op de manier waarop deze signalen veranderen met lichamelijke inspanning en veroudering. Een verdere onderzoekslijn bestudeert de translocatie van het peptide naar de celkern en zijn rol in de cellulaire stressrespons.

Wat is de stand van het bewijs voor MOTS-c?

De aangehaalde cel- en knaagdierstudies onderzoeken signaalroutes en metabole reacties. Humane rapporten meten vooral lichaamseigen concentraties in relatie tot inspanning of spierkracht, doorgaans in kleine groepen. De bronset bevat geen gerandomiseerde placebo-uitkomst voor toegediend MOTS-c of fase 2/3-bevestiging. Zij toont geen klinische werkzaamheid, veiligheid of toelating van een concreet onderzoeksproduct aan.

Bronnen

1. Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
2. Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
3. Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
4. Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399

Werkingsmechanisme

MOTS-c wordt gecodeerd in een kort open leeskader van het mitochondriale 12S-rRNA-gen. In celkweek- en diermodellen grijpt het peptide in op de folaat-methioninecyclus; de beschreven remming van deze route leidt tot accumulatie van AICAR, een endogene activator van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK). Via deze AMPK-as beschrijven dezelfde modellen effecten op cellulaire glucoseopname, GLUT4-translocatie en de omschakeling tussen glucose- en vetzuuroxidatie (Lee et al., 2015). Onder metabole stress, zoals glucosebeperking of oxidatieve belasting, transloceert MOTS-c vanuit het mitochondrion naar de celkern en bindt het aan Antioxidant Response Elements (ARE), waar het samen met transcriptiefactoren, waaronder NRF2 en ATF1, de expressie van stressadaptieve genen coreguleert (Kim et al., 2018). MOTS-c wordt daarnaast beschreven als een door inspanning geïnduceerd peptide waarvan de concentraties in skeletspier en plasma na lichamelijke activiteit stijgen. Deze waarnemingen betreffen het niveau van signaalroutes en tonen geen therapeutisch effect aan.

Stand van het bewijs

De bewijsbasis is overwegend preklinisch. In-vitroonderzoek karakteriseerde AMPK-activering, de folaat-methioninecyclus en nucleaire translocatie onder metabole stress (Lee en collega's, 2015; Kim en collega's, 2018). Knaagdierstudies beschrijven glucosehomeostase, insulineresistentie en vetmassa bij een calorierijk dieet, en lichamelijk vermogen en spierhomeostase bij oudere muizen (Reynolds en collega's, 2021). De aangehaalde humane gegevens zijn vrijwel geheel observationeel: endogene MOTS-c-concentraties werden gemeten na acute inspanning of in relatie tot spierkracht in een kleine voorlopige studie. Zulke metingen onderzoeken het lichaamseigen peptide en zijn geen gecontroleerde studie naar toediening van MOTS-c. De bronset biedt geen fase 2- of fase 3-bevestiging van een klinische werking en stelt geen toelatingsstatus van een bepaald onderzoeksproduct vast. Humane farmacokinetiek is er onvoldoende gekarakteriseerd en meetmethoden voor endogeen MOTS-c verschillen tussen studies. De overdraagbaarheid van de preklinische bevindingen en de werkzaamheid en veiligheid van toegediend materiaal blijven open.

Vragen over het onderzoek

Waarvoor wordt MOTS-c in onderzoek bestudeerd?

MOTS-c wordt onderzocht als een mitochondriaal gecodeerd signaalpeptide dat in cel- en diermodellen in verband wordt gebracht met activering van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) en met de folaat-methioninecyclus. Het onderzoek richt zich op glucosemetabolisme, insulinegevoeligheid en metabole flexibiliteit, en op de manier waarop deze signalen veranderen met lichamelijke inspanning en veroudering. Een verdere onderzoekslijn bestudeert de translocatie van het peptide naar de celkern en zijn rol in de cellulaire stressrespons.

Wat is de stand van het bewijs voor MOTS-c?

De aangehaalde cel- en knaagdierstudies onderzoeken signaalroutes en metabole reacties. Humane rapporten meten vooral lichaamseigen concentraties in relatie tot inspanning of spierkracht, doorgaans in kleine groepen. De bronset bevat geen gerandomiseerde placebo-uitkomst voor toegediend MOTS-c of fase 2/3-bevestiging. Zij toont geen klinische werkzaamheid, veiligheid of toelating van een concreet onderzoeksproduct aan.

Bronnen

1. Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
2. Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
3. Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
4. Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399