Werkingsmechanisme

NAD+ is de centrale elektronenacceptor van het katabole metabolisme: in de NAD+/NADH-redoxcyclus neemt het reductie-equivalenten uit de glycolyse, bèta-oxidatie en citroenzuurcyclus op en geeft het deze weer af bij mitochondriaal Complex I van de ademhalingsketen. Naast redoxchemie wordt NAD+ verbruikt door signaleringsenzymen. Sirtuïnen (SIRT1 tot en met SIRT7, NAD+-afhankelijke klasse-III-deacylerende enzymen, waarbij sommige familieleden aanvullende enzymatische activiteiten hebben) splitsen tijdens de katalyse nicotinamide af en moduleren onder meer PGC-1alpha-, FOXO- en p53-afhankelijke programma’s; PARP1 gebruikt NAD+ voor poly-ADP-ribosylering in de DNA-schaderespons; de ecto-enzymen CD38 en CD157, evenals SARM1, hydrolyseren NAD+ en verlagen de cellulaire pool. De pool wordt voornamelijk aangevuld via de salvage-route (NAMPT, NMNAT1 tot en met NMNAT3, uitgaande van nicotinamide, NR en NMN) en de novo uit tryptofaan via de kynurenineroute. Deze compartimentering is de reden waarom blootstelling aan extracellulair NAD+ in de literatuur niet wordt gelijkgesteld aan een directe verhoging van de intracellulaire pool.

Stand van het bewijs

De mechanistische basis omvat in-vitrowerk en knaagdiermodellen van NAD+-voorraden in weefsels en effecten van verhoging van die voorraad, bijvoorbeeld via CD38-remming. Gecontroleerde humane gegevens betreffen vooral de precursoren NR en NMN. NADPARK was een gerandomiseerd dubbelblind fase 1-onderzoek met NR bij Parkinson, gericht op veiligheid, haalbaarheid en aangrijping op het doelwit, niet op klinische werkzaamheid van NAD+ zelf. Een kleine open pilot onderzocht plasma- en urinemetabolieten tijdens een intraveneuze NAD+-infusie van zes uur: acht personen in de infusiegroep en drie bij fysiologisch zout, zonder blindering. Dit levert geen betrouwbare algemene eliminatiehalfwaardetijd voor toegediend NAD+ of klinisch werkzaamheidsbewijs op. Vragen over extracellulaire afbraak, cellulaire opname en dosis-respons blijven buiten de mogelijkheden van deze kleine studie; langetermijngegevens ontbreken. NR- of NMN-studies zijn niet uitwisselbaar met NAD+-studies. De onderzoeksrapporten stellen geen toelatingsstatus van een bepaald product vast.

Vragen over het onderzoek

Waarvoor wordt NAD+ in onderzoek bestudeerd?

NAD+ wordt bestudeerd als redoxcofactor en als substraat van NAD+-verbruikende enzymen, vooral in de context van mitochondriale functie, metabolisme bij veroudering, de DNA-schaderespons en neurodegeneratie. Een terugkerend thema is de in weefselmodellen waargenomen leeftijdsgebonden afname van de NAD+-pool en de vraag of en hoe deze kan worden beïnvloed. Dit zijn mechanistische vraagstukken en zeggen niets over klinisch nut.

Wat is de stand van het onderzoek naar NAD+?

De preklinische literatuur is uitgebreid, terwijl gegevens bij mensen schaars en grotendeels indirect zijn: gecontroleerde studies betreffen meestal de precursoren NR en NMN, zoals een gerandomiseerd fase-1-onderzoek met NR. Voor systemisch toegediend NAD+ zelf bestaat in wezen één kleine open pilotstudie naar het metaboloom in plasma en urine tijdens een infusie. Hieruit kunnen geen robuuste conclusies over werkzaamheid of veiligheid worden getrokken, en gegevens over precursoren mogen niet op NAD+ worden overgedragen.

Bronnen

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (overzichtsartikel)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (overzichtsartikel)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171

Werkingsmechanisme

NAD+ is de centrale elektronenacceptor van het katabole metabolisme: in de NAD+/NADH-redoxcyclus neemt het reductie-equivalenten uit de glycolyse, bèta-oxidatie en citroenzuurcyclus op en geeft het deze weer af bij mitochondriaal Complex I van de ademhalingsketen. Naast redoxchemie wordt NAD+ verbruikt door signaleringsenzymen. Sirtuïnen (SIRT1 tot en met SIRT7, NAD+-afhankelijke klasse-III-deacylerende enzymen, waarbij sommige familieleden aanvullende enzymatische activiteiten hebben) splitsen tijdens de katalyse nicotinamide af en moduleren onder meer PGC-1alpha-, FOXO- en p53-afhankelijke programma’s; PARP1 gebruikt NAD+ voor poly-ADP-ribosylering in de DNA-schaderespons; de ecto-enzymen CD38 en CD157, evenals SARM1, hydrolyseren NAD+ en verlagen de cellulaire pool. De pool wordt voornamelijk aangevuld via de salvage-route (NAMPT, NMNAT1 tot en met NMNAT3, uitgaande van nicotinamide, NR en NMN) en de novo uit tryptofaan via de kynurenineroute. Deze compartimentering is de reden waarom blootstelling aan extracellulair NAD+ in de literatuur niet wordt gelijkgesteld aan een directe verhoging van de intracellulaire pool.

Stand van het bewijs

De mechanistische basis omvat in-vitrowerk en knaagdiermodellen van NAD+-voorraden in weefsels en effecten van verhoging van die voorraad, bijvoorbeeld via CD38-remming. Gecontroleerde humane gegevens betreffen vooral de precursoren NR en NMN. NADPARK was een gerandomiseerd dubbelblind fase 1-onderzoek met NR bij Parkinson, gericht op veiligheid, haalbaarheid en aangrijping op het doelwit, niet op klinische werkzaamheid van NAD+ zelf. Een kleine open pilot onderzocht plasma- en urinemetabolieten tijdens een intraveneuze NAD+-infusie van zes uur: acht personen in de infusiegroep en drie bij fysiologisch zout, zonder blindering. Dit levert geen betrouwbare algemene eliminatiehalfwaardetijd voor toegediend NAD+ of klinisch werkzaamheidsbewijs op. Vragen over extracellulaire afbraak, cellulaire opname en dosis-respons blijven buiten de mogelijkheden van deze kleine studie; langetermijngegevens ontbreken. NR- of NMN-studies zijn niet uitwisselbaar met NAD+-studies. De onderzoeksrapporten stellen geen toelatingsstatus van een bepaald product vast.

Vragen over het onderzoek

Waarvoor wordt NAD+ in onderzoek bestudeerd?

NAD+ wordt bestudeerd als redoxcofactor en als substraat van NAD+-verbruikende enzymen, vooral in de context van mitochondriale functie, metabolisme bij veroudering, de DNA-schaderespons en neurodegeneratie. Een terugkerend thema is de in weefselmodellen waargenomen leeftijdsgebonden afname van de NAD+-pool en de vraag of en hoe deze kan worden beïnvloed. Dit zijn mechanistische vraagstukken en zeggen niets over klinisch nut.

Wat is de stand van het onderzoek naar NAD+?

De preklinische literatuur is uitgebreid, terwijl gegevens bij mensen schaars en grotendeels indirect zijn: gecontroleerde studies betreffen meestal de precursoren NR en NMN, zoals een gerandomiseerd fase-1-onderzoek met NR. Voor systemisch toegediend NAD+ zelf bestaat in wezen één kleine open pilotstudie naar het metaboloom in plasma en urine tijdens een infusie. Hieruit kunnen geen robuuste conclusies over werkzaamheid of veiligheid worden getrokken, en gegevens over precursoren mogen niet op NAD+ worden overgedragen.

Bronnen

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (overzichtsartikel)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (overzichtsartikel)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171