Mechanizm działania
NAD+ jest centralnym akceptorem elektronów metabolizmu katabolicznego: w cyklu redoks NAD+/NADH przyjmuje ekwiwalenty redukcyjne z glikolizy, beta-oksydacji i cyklu kwasu cytrynowego, a następnie oddaje je w mitochondrialnym kompleksie I łańcucha oddechowego. Poza chemią redoks NAD+ jest zużywany przez enzymy sygnałowe. Sirtuiny (SIRT1 do SIRT7, zależne od NAD+ deacylazy klasy III, przy czym niektórzy członkowie rodziny wykazują dodatkowe aktywności enzymatyczne) podczas katalizy odszczepiają nikotynamid i modulują między innymi programy zależne od PGC-1alpha, FOXO i p53; PARP1 wykorzystuje NAD+ do poli-ADP-rybozylacji w odpowiedzi na uszkodzenie DNA; ektoenzymy CD38 i CD157, a także SARM1, hydrolizują NAD+ i obniżają pulę komórkową. Pula jest uzupełniana głównie szlakiem ratunkowym (NAMPT, NMNAT1 do NMNAT3, z nikotynamidu, NR i NMN) oraz de novo z tryptofanu poprzez szlak kynureninowy. Taka kompartmentalizacja wyjaśnia, dlaczego w literaturze ekspozycji na zewnątrzkomórkowy NAD+ nie utożsamia się z bezpośrednim zwiększeniem puli wewnątrzkomórkowej.
Stan dowodów naukowych
Podstawa mechanistyczna jest szeroka: prace in vitro i modele gryzoni opisują związany z wiekiem spadek tkankowego NAD+ oraz metaboliczne skutki zwiększenia puli, na przykład poprzez hamowanie CD38. U ludzi dane kontrolowane dotyczą jednak głównie prekursorów NR i NMN, a nie samego NAD+; badanie NADPARK było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem fazy 1 z NR w chorobie Parkinsona, zaprojektowanym pod kątem bezpieczeństwa, wykazania oddziaływania na cel i wykonalności, a nie skuteczności klinicznej. Dla NAD+ podawanego ogólnoustrojowo istnieje jedno małe, otwarte badanie pilotażowe metabolomu NAD+ w osoczu i moczu podczas sześciogodzinnej infuzji, z bardzo małą liczebnością próby (osiem osób w grupie infuzyjnej, trzy w grupie kontrolnej otrzymującej roztwór soli fizjologicznej) i bez zaślepienia. Żadne z cytowanych tu źródeł nie podaje opublikowanego okresu półtrwania w osoczu dla NAD+ podawanego ogólnoustrojowo; wartość około 1,5 godziny uwzględniona w kalkulatorze peptydów jest oszacowaniem bez udokumentowanego źródła pierwotnego. Otwarte pozostają komórkowe wychwytywanie i drogi degradacji zewnątrzkomórkowego NAD+, zależności dawka-odpowiedź oraz dane długoterminowe. Nie ma danych dotyczących punktów końcowych fazy 3 ani dopuszczenia NAD+ jako produktu leczniczego. Literatury dotyczącej prekursorów i NAD+ nie można traktować zamiennie.
Przechowywanie i postępowanie
Jak zwykle w przypadku liofilizowanych substancji badawczych: przechowywać w chłodnym, suchym miejscu, chronionym przed światłem, w zamkniętym pojemniku. Po rekonstytucji opisuje się przechowywanie w chłodzie i użycie ograniczone do kilku dni; unika się powtarzanych cykli zamrażania i rozmrażania. Są to ogólne wskazówki dotyczące postępowania, a nie dane o stabilności swoiste dla produktu.
Pytania dotyczące stanu badań
- W jakim celu badany jest NAD+?
- NAD+ jest badany jako kofaktor redoks i jako substrat enzymów zużywających NAD+, przede wszystkim w kontekście funkcji mitochondrialnej, metabolizmu starzenia, odpowiedzi na uszkodzenia DNA i neurodegeneracji. Powracającym zagadnieniem jest obserwowany w modelach tkankowych związany z wiekiem spadek puli NAD+ oraz pytanie, czy i w jaki sposób można na niego wpływać. Są to zagadnienia mechanistyczne i nie mówią nic o korzyści klinicznej.
- Jaki jest stan dowodów dotyczących NAD+?
- Dane przedkliniczne są obszerne, natomiast dane dotyczące ludzi są ograniczone i w dużej mierze pośrednie: badania kontrolowane dotyczą najczęściej prekursorów NR i NMN, na przykład randomizowanego badania fazy 1 z NR. W odniesieniu do samego NAD+ podawanego ogólnoustrojowo istnieje zasadniczo jedno małe, otwarte badanie pilotażowe metabolomu osocza i moczu podczas infuzji. Nie można na tej podstawie wyciągać wiarygodnych wniosków o skuteczności ani bezpieczeństwie, a danych dotyczących prekursorów nie wolno przenosić na NAD+.
Źródła
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171