Mecanismo de ação
CJC-1295 sem DAC atua como agonista no recetor da hormona libertadora da hormona de crescimento (GHRH-R) nas células somatotróficas do lobo anterior da hipófise. A ligação ao recetor ativa vias de sinalização acopladas à proteína Gs (cAMP/PKA) e estimula a síntese e a libertação de hormona de crescimento (GH) endógena, que, por sua vez, promove a produção hepática de IGF-1. A base estrutural é o fragmento ativo GRF(1-29) da GHRH humana; quatro substituições (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) aumentam a estabilidade contra a degradação enzimática, em particular pela dipeptidil peptidase-4. Ao contrário da variante DAC, esta forma não possui um ligador de maleimidopropionilo para a ligação covalente à albumina sérica, pelo que o seu tempo de circulação se mantém curto. Dado que a somatostatina e o IGF-1 continuam a exercer retrocontrolo negativo sobre o eixo, o padrão pulsátil de secreção hipofisária mantém-se, em princípio, preservado, distinguindo-se da administração de GH exógena. Contudo, a pulsatilidade preservada foi observada apenas para a variante DAC, na qual os níveis basais de GH também aumentaram marcadamente (Ionescu e Frohman, 2006); não existem dados sobre este aspeto para a forma sem DAC.
Nível de evidência
A evidência humana publicada diz respeito predominantemente não a esta forma, mas à variante DAC de ligação à albumina. Teichman et al. (JCEM 2006) estudaram CJC-1295 com DAC em estudos de fase inicial aleatorizados e controlados por placebo, em adultos saudáveis, e reportaram aumentos de GH e IGF-1 dependentes da dose, bem como uma semivida estimada de 5,8 a 8,1 dias; Ionescu e Frohman (JCEM 2006) descreveram uma pulsatilidade preservada da secreção de GH para a mesma substância. Também os trabalhos pré-clínicos em culturas de células hipofisárias e modelos de ratos (Jetté et al., Endocrinology 2005) e no modelo de ratinho knockout de GHRH (Alba et al., 2006) dizem respeito ao conjugado de ligação à albumina; Jetté et al. compararam-no com hGRF(1-29) não modificado, não com a forma tetrassubstituída sem DAC. Para a própria forma sem DAC, não existem estudos controlados em humanos publicados. A menção generalizada de uma semivida de cerca de 30 minutos para esta forma de ação curta não é comprovada em nenhuma das fontes primárias aqui citadas; o valor medido por Teichman et al. pertence à variante DAC e não pode ser extrapolado para a forma sem DAC. Não existe autorização de introdução no mercado na UE nem nos EUA; a classe de substâncias é proibida pela WADA (Memdouh et al., 2021). Faltam dados de fase 2 e fase 3, dados de segurança a longo prazo e estudos de resultados clínicos (endpoints).
Armazenamento e manuseamento
Os péptidos liofilizados são geralmente armazenados em local fresco, seco e protegido da luz, num recipiente fechado. Após a reconstituição com um solvente adequado, a solução é habitualmente conservada refrigerada (2 a 8 °C) e utilizada no prazo de poucos dias. Estas são indicações genéricas para o manuseamento de péptidos liofilizados, não dados de estabilidade específicos do produto.
Perguntas sobre o estado da investigação
- Para que é investigado o CJC-1295 sem DAC?
- O foco é o eixo da hormona de crescimento: enquanto análogo de GHRH, a substância atua sobre o recetor de GHRH da hipófise e, assim, sobre a libertação de GH endógena e a produção subsequente de IGF-1. A este nível, investigam-se sobretudo a ligação ao recetor, a estabilidade contra a degradação enzimática e o padrão de secreção em comparação com GRF(1-29) não modificado. Uma segunda linha de investigação é de natureza analítica e diz respeito à deteção de análogos de GHRH no controlo antidopagem.
- Qual é o estado da evidência sobre CJC-1295 sem DAC?
- É limitada e diz respeito predominantemente a uma forma molecular diferente. Existem dados humanos controlados da variante DAC provenientes de estudos de fase inicial, mas não para a forma sem DAC; os trabalhos pré-clínicos em cultura celular e modelos de roedores habitualmente citados em conjunto também dizem respeito ao conjugado de ligação à albumina. Não existe autorização de introdução no mercado nem na UE nem nos EUA, não há dados de fase 3 nem dados de segurança a longo prazo, pelo que não podem ser retiradas destas evidências conclusões sobre eficácia ou segurança.
Fontes
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524