Mecanismo de ação

CJC-1295 sem DAC atua como agonista no recetor da hormona libertadora da hormona de crescimento (GHRH-R) nas células somatotróficas do lobo anterior da hipófise. A ligação ao recetor ativa vias de sinalização acopladas à proteína Gs (cAMP/PKA) e estimula a síntese e a libertação de hormona de crescimento (GH) endógena, que, por sua vez, promove a produção hepática de IGF-1. A base estrutural é o fragmento ativo GRF(1-29) da GHRH humana; quatro substituições (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) aumentam a estabilidade contra a degradação enzimática, em particular pela dipeptidil peptidase-4. Ao contrário da variante DAC, esta forma não possui um ligador de maleimidopropionilo para a ligação covalente à albumina sérica, pelo que o seu tempo de circulação se mantém curto. Dado que a somatostatina e o IGF-1 continuam a exercer retrocontrolo negativo sobre o eixo, o padrão pulsátil de secreção hipofisária mantém-se, em princípio, preservado, distinguindo-se da administração de GH exógena. Contudo, a pulsatilidade preservada foi observada apenas para a variante DAC, na qual os níveis basais de GH também aumentaram marcadamente (Ionescu e Frohman, 2006); não existem dados sobre este aspeto para a forma sem DAC.

Nível de evidência

A evidência humana publicada diz respeito predominantemente à variante DAC, não à forma sem DAC. Teichman et al. (2006) estudaram o conjugado que se liga à albumina em adultos saudáveis, com aleatorização e placebo, e descreveram aumentos de GH e IGF-1 e semivida de 5,8 a 8,1 dias. Ionescu e Frohman (2006) analisaram pulsatilidade de GH da mesma variante. Os trabalhos em células hipofisárias e ratos de Jetté et al. (2005) e em ratinhos com inativação de GHRH de Alba et al. (2006) também estudam o conjugado. Jetté comparou-o com hGRF(1-29) não modificado, não com a forma tetrassubstituída sem DAC. As fontes não fornecem ensaios humanos controlados da própria forma sem DAC. A estimativa de cerca de 30 minutos para essa forma não é comprovada pelas fontes primárias; os resultados de Teichman pertencem à variante DAC. Memdouh et al. (2021) abordam a classificação desta classe no controlo antidopagem. Faltam dados de fase 2 e 3, segurança prolongada e resultados clínicos da forma sem DAC. Estas publicações não estabelecem autorização de um produto de investigação.

Perguntas sobre o estado da investigação

Para que é investigado o CJC-1295 sem DAC?

O foco é o eixo da hormona de crescimento: enquanto análogo de GHRH, a substância atua sobre o recetor de GHRH da hipófise e, assim, sobre a libertação de GH endógena e a produção subsequente de IGF-1. A este nível, investigam-se sobretudo a ligação ao recetor, a estabilidade contra a degradação enzimática e o padrão de secreção em comparação com GRF(1-29) não modificado. Uma segunda linha de investigação é de natureza analítica e diz respeito à deteção de análogos de GHRH no controlo antidopagem.

Qual é o estado da evidência sobre CJC-1295 sem DAC?

É limitada e pertence principalmente a outra forma molecular. Há estudos humanos controlados da variante DAC, e os trabalhos pré-clínicos habitualmente citados também analisam esse conjugado. As fontes não fornecem confirmação clínica equivalente da forma sem DAC, dados de fase 3 ou segurança prolongada. Não permitem atribuir eficácia, segurança ou autorização a um produto de investigação.

Fontes

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524

Mecanismo de ação

CJC-1295 sem DAC atua como agonista no recetor da hormona libertadora da hormona de crescimento (GHRH-R) nas células somatotróficas do lobo anterior da hipófise. A ligação ao recetor ativa vias de sinalização acopladas à proteína Gs (cAMP/PKA) e estimula a síntese e a libertação de hormona de crescimento (GH) endógena, que, por sua vez, promove a produção hepática de IGF-1. A base estrutural é o fragmento ativo GRF(1-29) da GHRH humana; quatro substituições (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) aumentam a estabilidade contra a degradação enzimática, em particular pela dipeptidil peptidase-4. Ao contrário da variante DAC, esta forma não possui um ligador de maleimidopropionilo para a ligação covalente à albumina sérica, pelo que o seu tempo de circulação se mantém curto. Dado que a somatostatina e o IGF-1 continuam a exercer retrocontrolo negativo sobre o eixo, o padrão pulsátil de secreção hipofisária mantém-se, em princípio, preservado, distinguindo-se da administração de GH exógena. Contudo, a pulsatilidade preservada foi observada apenas para a variante DAC, na qual os níveis basais de GH também aumentaram marcadamente (Ionescu e Frohman, 2006); não existem dados sobre este aspeto para a forma sem DAC.

Nível de evidência

A evidência humana publicada diz respeito predominantemente à variante DAC, não à forma sem DAC. Teichman et al. (2006) estudaram o conjugado que se liga à albumina em adultos saudáveis, com aleatorização e placebo, e descreveram aumentos de GH e IGF-1 e semivida de 5,8 a 8,1 dias. Ionescu e Frohman (2006) analisaram pulsatilidade de GH da mesma variante. Os trabalhos em células hipofisárias e ratos de Jetté et al. (2005) e em ratinhos com inativação de GHRH de Alba et al. (2006) também estudam o conjugado. Jetté comparou-o com hGRF(1-29) não modificado, não com a forma tetrassubstituída sem DAC. As fontes não fornecem ensaios humanos controlados da própria forma sem DAC. A estimativa de cerca de 30 minutos para essa forma não é comprovada pelas fontes primárias; os resultados de Teichman pertencem à variante DAC. Memdouh et al. (2021) abordam a classificação desta classe no controlo antidopagem. Faltam dados de fase 2 e 3, segurança prolongada e resultados clínicos da forma sem DAC. Estas publicações não estabelecem autorização de um produto de investigação.

Perguntas sobre o estado da investigação

Para que é investigado o CJC-1295 sem DAC?

O foco é o eixo da hormona de crescimento: enquanto análogo de GHRH, a substância atua sobre o recetor de GHRH da hipófise e, assim, sobre a libertação de GH endógena e a produção subsequente de IGF-1. A este nível, investigam-se sobretudo a ligação ao recetor, a estabilidade contra a degradação enzimática e o padrão de secreção em comparação com GRF(1-29) não modificado. Uma segunda linha de investigação é de natureza analítica e diz respeito à deteção de análogos de GHRH no controlo antidopagem.

Qual é o estado da evidência sobre CJC-1295 sem DAC?

É limitada e pertence principalmente a outra forma molecular. Há estudos humanos controlados da variante DAC, e os trabalhos pré-clínicos habitualmente citados também analisam esse conjugado. As fontes não fornecem confirmação clínica equivalente da forma sem DAC, dados de fase 3 ou segurança prolongada. Não permitem atribuir eficácia, segurança ou autorização a um produto de investigação.

Fontes

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524