Mecanismo de ação

A ipamorelina liga-se ao recetor de secretagogos da hormona do crescimento, GHS-R, também usado pela grelina endógena para estimular a libertação de GH pela hipófise. Na caracterização de Raun e colaboradores (1998), promoveu libertação de GH em células hipofisárias primárias de rato e em modelos de rato e porco, com potência e eficácia semelhantes às de GHRP-6. A diferença descrita foi a seletividade: ao contrário de GHRP-6 e GHRP-2, a ipamorelina não aumentou significativamente ACTH e cortisol no modelo suíno para além do nível observado com GHRH, mesmo com exposições muito superiores às necessárias para libertar GH. Nenhum dos secretagogos analisados, incluindo ipamorelina, alterou FSH, LH, prolactina ou TSH. Gobburu e colaboradores estudaram em 1999 níveis crescentes de exposição em voluntários masculinos saudáveis. Após perfusão intravenosa, descreveram farmacocinética proporcional à dose, uma semivida terminal de aproximadamente duas horas e um único episódio de libertação de GH limitado no tempo. São observações relativas aos modelos e às condições estudadas.

Nível de evidência

As fontes incluem caracterização pré-clínica, um estudo farmacocinético e farmacodinâmico em voluntários saudáveis e dois ensaios de fase 2 de íleo pós-operatório após resseção intestinal, patrocinados pela Helsinn. O primeiro, NCT00672074, foi multicêntrico, de dupla ocultação e controlado por placebo. Incluiu 117 doentes, terminou em 2009 e foi publicado por Beck et al. (2014). A tolerabilidade foi considerada favorável, mas o tempo entre a primeira administração e a tolerância de uma refeição sólida padronizada não diferiu significativamente do placebo. As análises secundárias também não mostraram diferenças significativas. Os autores reconheceram pequena amostra e diversidade das doenças de base. Seguiu-se NCT01280344, HT-IPAM-202, aleatorizado e de determinação de dose, com 320 doentes entre 2011 e 2014. O desenvolvimento cessou após a conclusão. Os resultados não foram publicados em artigo ou no ClinicalTrials.gov, deixando o maior conjunto controlado inacessível ao público. As fontes não apresentam fase 3, estudos prolongados ou outras indicações. Também não estabelecem autorização de um produto de investigação. Não permitem concluir eficácia ou segurança geral de material distinto.

Perguntas sobre o estado da investigação

O que foi investigado com ipamorelina?

A descrição inicial estudou libertação seletiva de GH em células e modelos de rato e porco. Um trabalho posterior examinou farmacocinética e resposta de GH em voluntários saudáveis. O programa clínico avaliou a substância como agente pró-cinético em dois ensaios de fase 2 de íleo pós-operatório após resseção intestinal. A sua principal utilização descrita na investigação é como ferramenta para estudar a libertação de GH mediada pelo recetor da grelina.

Que limites têm os dados clínicos de ipamorelina?

O ensaio publicado com 117 doentes não demonstrou diferença significativa no tempo até tolerar uma refeição sólida padronizada. Os resultados do ensaio de 320 doentes de 2011 a 2014 não foram publicados. O programa foi interrompido, sem dados de fase 3 nas fontes apresentadas. Esses trabalhos não estabelecem eficácia, segurança geral ou autorização de um produto de investigação.

Fontes

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (fase 2, íleo pós-operatório, 117 doentes)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, fase 2 de determinação de dose, 320 doentes, sem resultados publicados no registo)

Mecanismo de ação

A ipamorelina liga-se ao recetor de secretagogos da hormona do crescimento, GHS-R, também usado pela grelina endógena para estimular a libertação de GH pela hipófise. Na caracterização de Raun e colaboradores (1998), promoveu libertação de GH em células hipofisárias primárias de rato e em modelos de rato e porco, com potência e eficácia semelhantes às de GHRP-6. A diferença descrita foi a seletividade: ao contrário de GHRP-6 e GHRP-2, a ipamorelina não aumentou significativamente ACTH e cortisol no modelo suíno para além do nível observado com GHRH, mesmo com exposições muito superiores às necessárias para libertar GH. Nenhum dos secretagogos analisados, incluindo ipamorelina, alterou FSH, LH, prolactina ou TSH. Gobburu e colaboradores estudaram em 1999 níveis crescentes de exposição em voluntários masculinos saudáveis. Após perfusão intravenosa, descreveram farmacocinética proporcional à dose, uma semivida terminal de aproximadamente duas horas e um único episódio de libertação de GH limitado no tempo. São observações relativas aos modelos e às condições estudadas.

Nível de evidência

As fontes incluem caracterização pré-clínica, um estudo farmacocinético e farmacodinâmico em voluntários saudáveis e dois ensaios de fase 2 de íleo pós-operatório após resseção intestinal, patrocinados pela Helsinn. O primeiro, NCT00672074, foi multicêntrico, de dupla ocultação e controlado por placebo. Incluiu 117 doentes, terminou em 2009 e foi publicado por Beck et al. (2014). A tolerabilidade foi considerada favorável, mas o tempo entre a primeira administração e a tolerância de uma refeição sólida padronizada não diferiu significativamente do placebo. As análises secundárias também não mostraram diferenças significativas. Os autores reconheceram pequena amostra e diversidade das doenças de base. Seguiu-se NCT01280344, HT-IPAM-202, aleatorizado e de determinação de dose, com 320 doentes entre 2011 e 2014. O desenvolvimento cessou após a conclusão. Os resultados não foram publicados em artigo ou no ClinicalTrials.gov, deixando o maior conjunto controlado inacessível ao público. As fontes não apresentam fase 3, estudos prolongados ou outras indicações. Também não estabelecem autorização de um produto de investigação. Não permitem concluir eficácia ou segurança geral de material distinto.

Perguntas sobre o estado da investigação

O que foi investigado com ipamorelina?

A descrição inicial estudou libertação seletiva de GH em células e modelos de rato e porco. Um trabalho posterior examinou farmacocinética e resposta de GH em voluntários saudáveis. O programa clínico avaliou a substância como agente pró-cinético em dois ensaios de fase 2 de íleo pós-operatório após resseção intestinal. A sua principal utilização descrita na investigação é como ferramenta para estudar a libertação de GH mediada pelo recetor da grelina.

Que limites têm os dados clínicos de ipamorelina?

O ensaio publicado com 117 doentes não demonstrou diferença significativa no tempo até tolerar uma refeição sólida padronizada. Os resultados do ensaio de 320 doentes de 2011 a 2014 não foram publicados. O programa foi interrompido, sem dados de fase 3 nas fontes apresentadas. Esses trabalhos não estabelecem eficácia, segurança geral ou autorização de um produto de investigação.

Fontes

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (fase 2, íleo pós-operatório, 117 doentes)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, fase 2 de determinação de dose, 320 doentes, sem resultados publicados no registo)