Mecanismo de ação

Melanotan II é um agonista não seletivo da família de recetores de melanocortina. No MC1R dos melanócitos cutâneos, a ativação do recetor estimula a cascata cAMP/PKA e o fator de transcrição MITF, aumentando a expressão da tirosinase e desviando a síntese de pigmento para a eumelanina, mecanismo subjacente à resposta de bronzeamento observada em estudos. Ao contrário do ligando endógeno α-MSH, a molécula é um heptapéptido de lactama cíclica conformacionalmente restringido (Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2), o que aumenta a potência no recetor e a resistência à degradação enzimática. Como também ativa MC3R e MC4R no hipotálamo, a administração sistémica produz efeitos centrais: a sinalização do MC4R está associada à redução do apetite e às respostas proeréteis observadas em estudos clínicos iniciais. Esta falta de seletividade dos recetores explica a sua farmacologia ampla, parcialmente indesejada; o análogo relacionado de α-MSH, afamelanotida, foi, em contrapartida, desenvolvido especificamente para fotoproteção mediada por MC1R e avaliado num programa formal de ensaios clínicos (Langan et al., 2010). Faltam dados humanos fiáveis e publicados sobre a semivida plasmática de Melanotan II; os valores indicados na literatura secundária variam de menos de uma hora a várias horas.

Nível de evidência

Os estudos humanos apresentados são pequenos ensaios clínicos iniciais dos anos 1990. O piloto de fase 1 de Dorr et al. (1996) na University of Arizona observou pigmentação após administrações subcutâneas repetidas em poucos homens saudáveis, com náuseas, sonolência e ereções espontâneas. Wessells et al. (2000) realizaram um piloto cruzado, com dupla ocultação e placebo, em dez homens com disfunção erétil orgânica e observaram respostas erectogénicas. O desenvolvimento foi interrompido, prosseguindo-se o composto relacionado bremelanotida (Hadley e Dorr, 2006, revisão). As fontes não apresentam um programa concluído de fase 2 ou 3 para Melanotan II e não confirmam autorização de um produto de investigação. A revisão dermatológica de Langan et al. (2010) descreve acontecimentos adversos de produtos não regulados, incluindo escurecimento rápido de nevos, pureza incerta e partilha de agulhas. Segurança prolongada, potencial carcinogénico e dimensão dos efeitos não estão caracterizados. Os trabalhos não sustentam eficácia ou segurança geral.

Perguntas sobre o estado da investigação

Para que finalidades foi Melanotan II investigado?

Melanotan II foi inicialmente desenvolvido na década de 1990 como agente de pigmentação experimental: um estudo-piloto de fase I examinou respostas de bronzeamento após administração subcutânea. Um pequeno estudo controlado por placebo investigou adicionalmente efeitos proeréteis em homens com disfunção erétil. A investigação atual utiliza a substância sobretudo como ferramenta farmacológica para estudar os recetores de melanocortina MC1R, MC3R e MC4R.

Qual é o estado da evidência sobre Melanotan II?

Há pequenos estudos clínicos iniciais, mas o desenvolvimento foi interrompido, sem programa concluído de fase 2 ou 3 nas fontes apresentadas. A literatura dermatológica descreve acontecimentos adversos associados a produtos não regulados. Os dados não demonstram eficácia ou segurança geral nem estabelecem autorização de um produto de investigação.

Fontes

1. Dorr et al., Life Sciences 1996DOI: 10.1016/0024-3205(96)00160-9PMID: 8637402
2. Wessells et al., Urology 2000DOI: 10.1016/s0090-4295(00)00680-4PMID: 11018622
3. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (revisão)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
4. Langan et al., British Journal of Dermatology 2010 (revisão)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686

Mecanismo de ação

Melanotan II é um agonista não seletivo da família de recetores de melanocortina. No MC1R dos melanócitos cutâneos, a ativação do recetor estimula a cascata cAMP/PKA e o fator de transcrição MITF, aumentando a expressão da tirosinase e desviando a síntese de pigmento para a eumelanina, mecanismo subjacente à resposta de bronzeamento observada em estudos. Ao contrário do ligando endógeno α-MSH, a molécula é um heptapéptido de lactama cíclica conformacionalmente restringido (Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2), o que aumenta a potência no recetor e a resistência à degradação enzimática. Como também ativa MC3R e MC4R no hipotálamo, a administração sistémica produz efeitos centrais: a sinalização do MC4R está associada à redução do apetite e às respostas proeréteis observadas em estudos clínicos iniciais. Esta falta de seletividade dos recetores explica a sua farmacologia ampla, parcialmente indesejada; o análogo relacionado de α-MSH, afamelanotida, foi, em contrapartida, desenvolvido especificamente para fotoproteção mediada por MC1R e avaliado num programa formal de ensaios clínicos (Langan et al., 2010). Faltam dados humanos fiáveis e publicados sobre a semivida plasmática de Melanotan II; os valores indicados na literatura secundária variam de menos de uma hora a várias horas.

Nível de evidência

Os estudos humanos apresentados são pequenos ensaios clínicos iniciais dos anos 1990. O piloto de fase 1 de Dorr et al. (1996) na University of Arizona observou pigmentação após administrações subcutâneas repetidas em poucos homens saudáveis, com náuseas, sonolência e ereções espontâneas. Wessells et al. (2000) realizaram um piloto cruzado, com dupla ocultação e placebo, em dez homens com disfunção erétil orgânica e observaram respostas erectogénicas. O desenvolvimento foi interrompido, prosseguindo-se o composto relacionado bremelanotida (Hadley e Dorr, 2006, revisão). As fontes não apresentam um programa concluído de fase 2 ou 3 para Melanotan II e não confirmam autorização de um produto de investigação. A revisão dermatológica de Langan et al. (2010) descreve acontecimentos adversos de produtos não regulados, incluindo escurecimento rápido de nevos, pureza incerta e partilha de agulhas. Segurança prolongada, potencial carcinogénico e dimensão dos efeitos não estão caracterizados. Os trabalhos não sustentam eficácia ou segurança geral.

Perguntas sobre o estado da investigação

Para que finalidades foi Melanotan II investigado?

Melanotan II foi inicialmente desenvolvido na década de 1990 como agente de pigmentação experimental: um estudo-piloto de fase I examinou respostas de bronzeamento após administração subcutânea. Um pequeno estudo controlado por placebo investigou adicionalmente efeitos proeréteis em homens com disfunção erétil. A investigação atual utiliza a substância sobretudo como ferramenta farmacológica para estudar os recetores de melanocortina MC1R, MC3R e MC4R.

Qual é o estado da evidência sobre Melanotan II?

Há pequenos estudos clínicos iniciais, mas o desenvolvimento foi interrompido, sem programa concluído de fase 2 ou 3 nas fontes apresentadas. A literatura dermatológica descreve acontecimentos adversos associados a produtos não regulados. Os dados não demonstram eficácia ou segurança geral nem estabelecem autorização de um produto de investigação.

Fontes

1. Dorr et al., Life Sciences 1996DOI: 10.1016/0024-3205(96)00160-9PMID: 8637402
2. Wessells et al., Urology 2000DOI: 10.1016/s0090-4295(00)00680-4PMID: 11018622
3. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (revisão)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
4. Langan et al., British Journal of Dermatology 2010 (revisão)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686