TB-500

Mecanismo de ação

TB-500 é investigado como o equivalente sintético da timosina beta-4 (Tβ4), cujo motivo central de ligação à actina (LKKTETQ) sequestra actina G monomérica e regula assim a dinâmica da polimerização da actina no citoesqueleto. Em modelos pré-clínicos, esta interação com a actina está associada ao aumento da migração de células endoteliais, queratinócitos e fibroblastos para o tecido lesado. A jusante, a literatura descreve a ativação do eixo de sobrevivência ILK-PI3K-Akt, a angiogénese mediada por VEGF e a remodelação da matriz extracelular através de metaloproteinases da matriz (MMPs), juntamente com a atenuação da sinalização inflamatória dependente de NF-κB. No coração de ratinhos adultos, Tβ4 foi também associada à ativação de células progenitoras epicárdicas quiescentes Wt1-positivas após lesão miocárdica (Smart et al., Nature 2011). Estas observações ao nível das vias de sinalização derivam de cultura celular e de modelos animais e não demonstram qualquer efeito terapêutico.

Nível de evidência

A base de evidência é dominada por trabalhos pré-clínicos. Estudos in vitro caracterizam a função de sequestro de actina da Tβ4; modelos animais descrevem o encerramento acelerado de feridas dérmicas e, após enfarte do miocárdio experimental em ratinhos, a ativação de células progenitoras epicárdicas (Treadwell et al. 2012; Smart et al. 2011). Os primeiros dados em humanos existem apenas para a própria Tβ4 de grau farmacêutico: um estudo de fase 1, aleatorizado e controlado por placebo, de doses únicas e múltiplas de Tβ4 intravenosa (RGN-352) em voluntários saudáveis avaliou a segurança e a farmacocinética (Ruff et al. 2010), e foram comunicados pequenos estudos de cicatrização de feridas em doentes com úlceras de pressão ou venosas. Até agora, existem estudos de fase 3 apenas para uma formulação tópica de colírio de Tβ4 (RGN-259) na queratopatia neurotrófica e no olho seco; o estudo publicado sobre queratopatia neurotrófica incluiu 18 doentes e falhou por pouco o seu desfecho primário (Sosne et al. 2023). Não existem dados de fase 3 para Tβ4 ou TB-500 administrados sistemicamente, e nenhuma autoridade reguladora de medicamentos aprovou Tβ4 ou TB-500 para qualquer indicação. TB-500, enquanto substância química de investigação, não passou por desenvolvimento clínico; na química analítica, surge sobretudo como substância-alvo do controlo antidopagem (Ho et al. 2012). Não está esclarecido se os resultados pré-clínicos são transferíveis para humanos; a eficácia e a segurança não foram estabelecidas.

Armazenamento e manuseamento

Para péptidos liofilizados aplicam-se as regras gerais habituais de manuseamento: conservar em local fresco, seco e protegido da luz. Após a reconstituição, as soluções peptídicas são conservadas refrigeradas na prática laboratorial e utilizadas no prazo de poucos dias; os ciclos repetidos de congelação-descongelação são geralmente evitados.

Perguntas sobre o estado da investigação

Para que fins é o TB-500 estudado na investigação?

TB-500, ou timosina beta-4, é investigado sobretudo em modelos pré-clínicos de cicatrização de feridas, migração celular, angiogénese e reparação cardíaca. O foco é a função de ligação à actina do péptido, que estudos de cultura celular e em animais associam à regeneração de tecidos. TB-500 é também objeto de investigação analítica no controlo antidopagem.

Qual é o estado da evidência relativa ao TB-500?

Os dados são predominantemente pré-clínicos: trabalhos in vitro e modelos animais de tecido cutâneo e cardíaco. Para Tβ4 de grau farmacêutico, existe um estudo de fase 1 em voluntários saudáveis, pequenos estudos iniciais de cicatrização de feridas e estudos de fase 3 com uma formulação tópica de colírio cujos desfechos primários não foram atingidos; para utilização sistémica, não existem dados de fase 3 nem aprovações regulamentares. A eficácia e a segurança em humanos não foram estabelecidas.

Fontes

1. Bock-Marquette et al., Nature 2004 (ILK/PI3K-Akt axis)DOI: 10.1038/nature03000PMID: 15565145
2. Treadwell et al., Ann N Y Acad Sci 2012DOI: 10.1111/j.1749-6632.2012.06717.xPMID: 23050815
3. Smart et al., Nature 2011DOI: 10.1038/nature10188PMID: 21654746
4. Ruff et al., Ann N Y Acad Sci 2010DOI: 10.1111/j.1749-6632.2010.05474.xPMID: 20536472
5. Sosne et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms24010554PMID: 36613994
6. Ho et al., J Chromatogr A 2012DOI: 10.1016/j.chroma.2012.09.043PMID: 23084823