Mecanismo de ação
A tirzepatida liga-se e ativa tanto o recetor do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIPR) como o recetor GLP-1 (GLP-1R). Na caracterização pré-clínica (Coskun et al. 2018), a molécula apresentou no GIPR uma afinidade de ligação comparável à do GIP nativo e, no GLP-1R, uma afinidade inferior à do GLP-1 nativo, um perfil deliberadamente desequilibrado. Em modelos de estudo, a ativação de GLP-1R é associada à secreção de insulina dependente da glicose, à supressão da libertação de glucagon, ao atraso do esvaziamento gástrico e à regulação central do apetite através de circuitos hipotalâmicos de saciedade; o componente GIPR foi associado a efeitos adicionais no tecido adiposo, incluindo a sensibilidade à insulina dos adipócitos. A cadeia lateral de diácido gordo C20 medeia a ligação à albumina e prolonga a semivida plasmática para cerca de 120 horas, aproximadamente 5 dias (SURPASS-1, Eli Lilly).
Nível de evidência
A base de evidência para a tirzepatida é invulgarmente ampla para um péptido desta classe. À farmacologia in vitro dos recetores e aos modelos de roedores da caracterização pré-clínica (Coskun et al. 2018) seguiram-se estudos de fase 1 e fase 2, bem como dois grandes programas de fase 3: SURPASS na diabetes tipo 2, incluindo o estudo SURPASS-1 controlado por placebo e a comparação direta com semaglutida (SURPASS-2), e SURMOUNT na obesidade (SURMOUNT-1). O produto farmacêutico está autorizado como Mounjaro (diabetes tipo 2; FDA 2022, autorização de introdução no mercado na UE através da EMA) e como Zepbound (gestão crónica do peso; FDA 2023). Entre as questões em aberto estão os efeitos a longo prazo além das durações dos estudos, a evolução após a interrupção e os resultados em populações não abrangidas pelos critérios de inclusão dos estudos. Todos os dados referidos foram obtidos com o produto farmacêutico em condições clínicas controladas; não permitem inferir a eficácia ou a segurança de material de investigação.
Armazenamento e manuseamento
Os péptidos liofilizados são geralmente conservados em local fresco, seco e protegido da luz; para o armazenamento a longo prazo, a literatura descreve temperaturas de 2 a 8 °C ou inferiores. Após a reconstituição, as soluções peptídicas são habitualmente conservadas refrigeradas e utilizadas no prazo de poucos dias; evitam-se ciclos repetidos de congelação e descongelação. Não existem dados de estabilidade específicos do produto para material de investigação.
Perguntas sobre o estado da investigação
- Para que é investigada a tirzepatida?
- A tirzepatida é investigada sobretudo na investigação metabólica, em particular quanto à regulação do metabolismo da glicose e do peso corporal. Os programas clínicos SURPASS (diabetes tipo 2) e SURMOUNT (obesidade) constituem o núcleo dos estudos publicados. Além disso, a substância serve de ferramenta para investigar mecanisticamente a contribuição do recetor GIP para a farmacologia dos agonistas duplos de incretinas.
- Qual é o estado da evidência sobre a tirzepatida?
- A substância foi caracterizada pré-clinicamente e estudada em programas extensos de fase 1 a fase 3; o produto farmacêutico está autorizado como Mounjaro e Zepbound. Assim, a tirzepatida pertence aos péptidos mais bem documentados da sua classe. Contudo, os dados dizem respeito ao medicamento em condições de estudo controladas e não podem ser extrapolados para material de investigação.
Fontes
- Coskun et al., Mol Metab 2018DOI: 10.1016/j.molmet.2018.09.009PMID: 30473097
- Rosenstock et al., Lancet 2021 (SURPASS-1)DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6PMID: 34186022
- Frías et al., NEJM 2021 (SURPASS-2)DOI: 10.1056/NEJMoa2107519PMID: 34170647
- Jastreboff et al., NEJM 2022 (SURMOUNT-1)DOI: 10.1056/NEJMoa2206038PMID: 35658024
- EMA: Mounjaro (EPAR)