Mecanismo de ação
Retatrutida (LY3437943) é um agonista de molécula única em três recetores acoplados à proteína G: o recetor do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIPR), o recetor do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1R) e o recetor do glucagon (GCGR). Na farmacologia publicada, a ativação do GLP-1R é associada à secreção de insulina dependente da glicose e à redução da sinalização do apetite através de circuitos hipotalâmicos de saciedade; a ativação do GIPR potencia a secreção de insulina e é discutida como possível fator atenuante das náuseas; a ativação do GCGR estimula a oxidação lipídica hepática e aumenta o dispêndio energético e a termogénese em modelos pré-clínicos. O péptido possui uma modificação por ácido gordo que retarda a eliminação; no programa de fase 2 foi comunicada uma semivida de cerca de seis dias (aproximadamente 144 horas), que permitiu a administração semanal nos estudos (Jastreboff et al., NEJM 2023). A farmacologia dos recetores do composto na fase de descoberta é descrita in vitro e em modelos animais por Coskun et al. (Cell Metabolism 2022).
Nível de evidência
A evidência publicada abrange a caracterização pré-clínica e fases de ensaios clínicos iniciais a intermédias. Coskun et al. (Cell Metabolism 2022) descrevem a descoberta de LY3437943, incluindo farmacologia dos recetores in vitro, modelos animais e primeiros dados clínicos de prova de conceito. Foram publicados dois estudos aleatorizados de fase 2: em adultos com obesidade, Jastreboff et al. (NEJM 2023) comunicaram alterações dependentes da dose no peso corporal ao longo de 48 semanas; na diabetes tipo 2, Rosenstock et al. (Lancet 2023) comunicaram alterações de HbA1c e peso corporal em comparação com placebo e dulaglutida. Está em curso um programa de fase 3 (TRIUMPH), incluindo um estudo de desfechos cardiovasculares e renais (NCT06383390); os resultados não foram publicados. Retatrutida não está aprovada por qualquer autoridade regulamentar. A eficácia, a segurança e a tolerabilidade a longo prazo não foram estabelecidas; os resultados da fase 2 baseiam-se em populações e durações de estudo limitadas e requerem confirmação na fase 3. Nesta fase, não é possível retirar conclusões sobre benefício terapêutico ou risco.
Armazenamento e manuseamento
Aplicam-se princípios de manuseamento genéricos e bem documentados para péptidos liofilizados: conservar em local fresco, seco e protegido da luz. Após a reconstituição, as soluções peptídicas são geralmente mantidas refrigeradas (2 a 8 °C) e utilizadas apenas durante um período limitado de alguns dias. Os dados de estabilidade específicos do produto para material de investigação de retatrutida não estão aqui documentados.
Perguntas sobre o estado da investigação
- Para que finalidades é a retatrutida investigada?
- Retatrutida é estudada na investigação metabólica, sobretudo em estudos clínicos sobre obesidade e diabetes tipo 2. Os estudos de fase 2 publicados examinaram o peso corporal e parâmetros glicémicos; o programa de fase 3 em curso (TRIUMPH) inclui também desfechos cardiovasculares e renais. Mecanisticamente, a ativação simultânea dos recetores de GIP, GLP-1 e glucagon está no centro do interesse da investigação.
- Qual é o estado atual da evidência sobre retatrutida?
- Existe uma caracterização pré-clínica e de fase 1 publicada (Coskun et al., 2022), juntamente com dois estudos aleatorizados de fase 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023; Rosenstock et al., Lancet 2023). Estão em curso estudos de fase 3 e os seus resultados ainda não foram publicados. Retatrutida não é um medicamento aprovado; a eficácia e a segurança a longo prazo não foram estabelecidas.
Fontes
- Jastreboff et al., NEJM 2023DOI: 10.1056/NEJMoa2301972PMID: 37366315
- Coskun et al., Cell Metab 2022DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013PMID: 35985340
- Rosenstock et al., Lancet 2023DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-XPMID: 37385280
- ClinicalTrials.gov NCT06383390 (TRIUMPH-Outcomes, Phase 3)