Mecanismo de ação

A ligação de VIP a VPAC1 e VPAC2 estimula a adenilato ciclase. Nicole e colaboradores analisaram em 2000 a importância de cada posição da sequência, substituindo por alanina os 28 aminoácidos em preparações de membranas de células com recetores humanos recombinantes. Em 14 posições, a substituição aumentou mais de dez vezes a constante de ligação ou a EC50 de VPAC1. A modelação descreveu uma hélice alfa central de Val5 a Asn24 e extremidades desordenadas. Os resultados dos dois recetores foram semelhantes, exceto nas posições 11, 22 e 28. A combinação dessas substituições originou [Ala11,22,28]VIP, descrito como o primeiro agonista altamente seletivo de VPAC1. A farmacocinética humana foi examinada por Domschke e colaboradores em 1978: quatro voluntários saudáveis receberam perfusões intravenosas em períodos de 30 minutos, com diferentes níveis de exposição. Após o fim das perfusões, a concentração plasmática diminuiu segundo uma cinética de primeira ordem, com um tempo médio de desaparecimento de cerca de um minuto. A depuração metabólica aparente foi de aproximadamente 9 ml/kg/min e o volume de distribuição aparente de cerca de 14 ml/kg. Os autores consideraram que os resultados não sustentavam uma função de VIP como hormona circulante em condições fisiológicas. Este comportamento ajuda a compreender as vias dos produtos estudados: a associação autorizada é administrada localmente no corpo cavernoso, enquanto o programa intravenoso para COVID-19 utilizou perfusões contínuas de várias horas durante três dias consecutivos (Brown et al., 2023). São condições de estudos e de medicamentos específicos, não instruções para material de investigação.

Nível de evidência

O estatuto regulamentar documentado pertence a uma associação fixa. Keijzers (2001), numa revisão, descreveu a autorização britânica de aviptadil com fentolamina como Invicorp em outubro de 2000. Em 2017, o Scottish Medicines Consortium avaliou o medicamento para utilização restrita no NHS Scotland, na indicação autorizada de tratamento sintomático da disfunção erétil neurogénica, vascular, psicogénica ou mista em homens adultos. O registo atual norueguês confirma Invicorp como associação de aviptadil e fentolamina para administração intracavernosa. Essa autorização não se transfere para VIP isolado, outras vias ou indicações. O maior ensaio sistémico apresentado foi negativo: TESICO, do programa ACTIV-3b, comparou aviptadil intravenoso com placebo na insuficiência respiratória hipoxémica associada a COVID-19. Na população modificada de intenção de tratar, com 461 participantes, não houve diferença significativa no resultado primário de seis categorias aos 90 dias: odds ratio de 1,11, intervalo de confiança de 95 por cento de 0,80 a 1,55, p = 0,54. A mortalidade até esse dia foi de 38 por cento com aviptadil e 36 por cento com placebo, com hazard ratio de 1,04, intervalo de 0,77 a 1,41 e p = 0,78. Em maio de 2022, a comissão independente recomendou interromper esta parte do ensaio por ausência de perspetiva de benefício (Brown et al., 2023). Faltam dados controlados sobre outras utilizações sistémicas e farmacocinética robusta para além do pequeno estudo de 1978. As preparações farmacêuticas e os estudos controlados não demonstram eficácia, segurança ou autorização de um produto de investigação distinto.

Perguntas sobre o estado da investigação

Existe um medicamento autorizado que contenha VIP?

A autorização documentada refere-se à associação de aviptadil, a DCI de VIP sintético, com fentolamina como Invicorp. Há um historial britânico desde outubro de 2000 e um registo atual norueguês do medicamento intracavernoso. Não se trata de autorização de VIP isolado ou de qualquer produto de investigação. O ensaio intravenoso TESICO de COVID-19, associado aos nomes RLF-100 e Zyesami, não demonstrou benefício significativo face ao placebo; esse resultado deve ser separado do registo de Invicorp.

Como interpretar a permanência muito curta de VIP no plasma?

No estudo humano de Domschke e colaboradores (1978), a concentração plasmática após o fim da perfusão intravenosa diminuiu com um tempo médio de desaparecimento de cerca de um minuto em quatro voluntários. Isso ajuda a explicar as vias local e de perfusão contínua usadas nas preparações clínicas estudadas. A interpretação depende fortemente da via experimental. A amostra muito pequena não permite transformar essa observação numa conclusão geral sobre qualquer preparação ou utilização.

Fontes

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (revisão; Aviptadil, autorização britânica em outubro de 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/mesilato de fentolamina (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. DMP norueguesa: Invicorp, MT 13-9854, registo atual do medicamento

Mecanismo de ação

A ligação de VIP a VPAC1 e VPAC2 estimula a adenilato ciclase. Nicole e colaboradores analisaram em 2000 a importância de cada posição da sequência, substituindo por alanina os 28 aminoácidos em preparações de membranas de células com recetores humanos recombinantes. Em 14 posições, a substituição aumentou mais de dez vezes a constante de ligação ou a EC50 de VPAC1. A modelação descreveu uma hélice alfa central de Val5 a Asn24 e extremidades desordenadas. Os resultados dos dois recetores foram semelhantes, exceto nas posições 11, 22 e 28. A combinação dessas substituições originou [Ala11,22,28]VIP, descrito como o primeiro agonista altamente seletivo de VPAC1. A farmacocinética humana foi examinada por Domschke e colaboradores em 1978: quatro voluntários saudáveis receberam perfusões intravenosas em períodos de 30 minutos, com diferentes níveis de exposição. Após o fim das perfusões, a concentração plasmática diminuiu segundo uma cinética de primeira ordem, com um tempo médio de desaparecimento de cerca de um minuto. A depuração metabólica aparente foi de aproximadamente 9 ml/kg/min e o volume de distribuição aparente de cerca de 14 ml/kg. Os autores consideraram que os resultados não sustentavam uma função de VIP como hormona circulante em condições fisiológicas. Este comportamento ajuda a compreender as vias dos produtos estudados: a associação autorizada é administrada localmente no corpo cavernoso, enquanto o programa intravenoso para COVID-19 utilizou perfusões contínuas de várias horas durante três dias consecutivos (Brown et al., 2023). São condições de estudos e de medicamentos específicos, não instruções para material de investigação.

Nível de evidência

O estatuto regulamentar documentado pertence a uma associação fixa. Keijzers (2001), numa revisão, descreveu a autorização britânica de aviptadil com fentolamina como Invicorp em outubro de 2000. Em 2017, o Scottish Medicines Consortium avaliou o medicamento para utilização restrita no NHS Scotland, na indicação autorizada de tratamento sintomático da disfunção erétil neurogénica, vascular, psicogénica ou mista em homens adultos. O registo atual norueguês confirma Invicorp como associação de aviptadil e fentolamina para administração intracavernosa. Essa autorização não se transfere para VIP isolado, outras vias ou indicações. O maior ensaio sistémico apresentado foi negativo: TESICO, do programa ACTIV-3b, comparou aviptadil intravenoso com placebo na insuficiência respiratória hipoxémica associada a COVID-19. Na população modificada de intenção de tratar, com 461 participantes, não houve diferença significativa no resultado primário de seis categorias aos 90 dias: odds ratio de 1,11, intervalo de confiança de 95 por cento de 0,80 a 1,55, p = 0,54. A mortalidade até esse dia foi de 38 por cento com aviptadil e 36 por cento com placebo, com hazard ratio de 1,04, intervalo de 0,77 a 1,41 e p = 0,78. Em maio de 2022, a comissão independente recomendou interromper esta parte do ensaio por ausência de perspetiva de benefício (Brown et al., 2023). Faltam dados controlados sobre outras utilizações sistémicas e farmacocinética robusta para além do pequeno estudo de 1978. As preparações farmacêuticas e os estudos controlados não demonstram eficácia, segurança ou autorização de um produto de investigação distinto.

Perguntas sobre o estado da investigação

Existe um medicamento autorizado que contenha VIP?

A autorização documentada refere-se à associação de aviptadil, a DCI de VIP sintético, com fentolamina como Invicorp. Há um historial britânico desde outubro de 2000 e um registo atual norueguês do medicamento intracavernoso. Não se trata de autorização de VIP isolado ou de qualquer produto de investigação. O ensaio intravenoso TESICO de COVID-19, associado aos nomes RLF-100 e Zyesami, não demonstrou benefício significativo face ao placebo; esse resultado deve ser separado do registo de Invicorp.

Como interpretar a permanência muito curta de VIP no plasma?

No estudo humano de Domschke e colaboradores (1978), a concentração plasmática após o fim da perfusão intravenosa diminuiu com um tempo médio de desaparecimento de cerca de um minuto em quatro voluntários. Isso ajuda a explicar as vias local e de perfusão contínua usadas nas preparações clínicas estudadas. A interpretação depende fortemente da via experimental. A amostra muito pequena não permite transformar essa observação numa conclusão geral sobre qualquer preparação ou utilização.

Fontes

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (revisão; Aviptadil, autorização britânica em outubro de 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/mesilato de fentolamina (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. DMP norueguesa: Invicorp, MT 13-9854, registo atual do medicamento