Etki mekanizması
DAC'siz CJC-1295, hipofizin ön lobundaki somatotrop hücreler üzerinde büyüme hormonu salgılatıcı hormon reseptöründe (GHRH-R) agonist olarak etki gösterir. Reseptöre bağlanma, Gs proteiniyle eşleşmiş sinyal yolaklarını (cAMP/PKA) aktive eder ve buna karşılık hepatik IGF-1 üretimini uyaran endojen büyüme hormonunun (GH) sentezini ve salımını uyarır. Yapısal temel, insan GHRH'sinin aktif GRF(1-29) fragmanıdır; dört ikame (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27), özellikle dipeptidil peptidaz-4 aracılı enzimatik yıkıma karşı stabiliteyi artırır. DAC varyantından farklı olarak bu form, serum albüminine kovalent bağlanma için maleimidopropiyonil bağlantı molekülü taşımaz; bu nedenle dolaşım süresi kısa kalır. Somatostatin ve IGF-1 eksen üzerinde negatif geri bildirim uygulamayı sürdürdüğünden, hipofizin pulsatil salgı örüntüsü prensipte korunur; bu, eksojen GH uygulanmasından bir farktır. Ancak korunmuş pulsatilite yalnızca, bazal GH düzeylerinin de belirgin biçimde yükseldiği DAC varyantında gözlenmiştir (Ionescu ve Frohman, 2006); DAC'siz form için bu konuda veri bulunmamaktadır.
Kanıt düzeyi
Yayımlanmış insan verileri büyük ölçüde bu formu değil, albümine bağlanan DAC varyantını ilgilendirmektedir. Teichman et al. (JCEM 2006), DAC içeren CJC-1295'i sağlıklı erişkinlerde randomize, plasebo kontrollü erken faz çalışmalarında incelemiş; doza bağlı GH ve IGF-1 artışlarının yanı sıra 5,8 ila 8,1 gün olarak tahmin edilen bir yarılanma ömrü bildirmiştir. Ionescu ve Frohman (JCEM 2006), aynı madde için GH salımının korunan pulsatilitesini tanımlamıştır. Hipofiz hücre kültürleri ve sıçan modellerindeki preklinik çalışmalar (Jetté et al., Endocrinology 2005) ile GHRH knockout fare modelindeki çalışmalar (Alba et al., 2006) da albümine bağlanan konjugatı ilgilendirmektedir; Jetté et al. bunu DAC'siz dört ikameli formla değil, modifiye edilmemiş hGRF(1-29) ile karşılaştırmıştır. DAC'siz formun kendisi için yayımlanmış kontrollü insan çalışması bulunmamaktadır. Bu kısa etkili form için yaygın olarak atıf yapılan yaklaşık 30 dakikalık yarılanma ömrü, burada atıf yapılan birincil kaynakların hiçbirinde belgelenmemiştir; Teichman et al. tarafından ölçülen değer DAC varyantına aittir ve bu forma aktarılamaz. Ne AB'de ne de ABD'de ilaç olarak ruhsatı bulunmaktadır; madde sınıfı WADA tarafından yasaklanmıştır (Memdouh et al., 2021). Faz 2 ve Faz 3 verileri, uzun dönem güvenlilik verileri ve sonlanım noktası çalışmaları bulunmamaktadır.
Depolama ve taşıma
Liyofilize peptitler genel olarak kapalı bir kapta serin, kuru ve ışıktan korunmuş şekilde saklanır. Uygun bir çözücüyle rekonstitüsyonun ardından çözelti tipik olarak soğukta (2 ila 8 °C) tutulur ve birkaç gün içinde kullanılır. Bunlar liyofilize peptitlerin kullanımı için genel bilgilerdir; ürüne özgü stabilite verileri değildir.
Araştırmayla ilgili sorular
- DAC'siz CJC-1295 araştırmalarda ne için incelenmektedir?
- Odak noktası büyüme hormonu eksenidir: Bir GHRH analoğu olarak madde, hipofizdeki GHRH reseptörünü ve dolayısıyla endojen GH salımını ve aşağı akımdaki IGF-1 üretimini hedefler. Bu düzeyde başlıca reseptöre bağlanma, enzimatik yıkıma karşı stabilite ve modifiye edilmemiş GRF(1-29) ile karşılaştırıldığında salgı örüntüsü incelenmektedir. İkinci bir araştırma hattı analitik niteliktedir ve doping kontrolünde GHRH analoglarının saptanmasıyla ilgilidir.
- DAC'siz CJC-1295 için kanıtların durumu nedir?
- Kanıtlar sınırlıdır ve büyük ölçüde farklı bir moleküler formu ilgilendirmektedir. Erken faz çalışmalarından elde edilen kontrollü insan verileri DAC varyantı için mevcuttur, ancak DAC'siz form için mevcut değildir; bununla birlikte genellikle atıf yapılan hücre kültürü ve kemirgen modellerindeki preklinik çalışmalar da albümine bağlanan konjugatı ilgilendirmektedir. Ne AB'de ne de ABD'de ruhsat, Faz 3 verisi veya uzun dönem güvenlilik verisi bulunmaktadır; dolayısıyla bu kanıtlardan etkinlik ya da güvenlilik hakkında sonuç çıkarılamaz.
Kaynaklar
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524
