Дозиране и прием на тирзепатид: изчерпателен наръчник за научни изследвания
Dr. Sieglinde Klaus
Научна редакция · Bergdorf Bioscience
Dr. Sieglinde Klaus
Научна редакция · Bergdorf Bioscience
Dr. Sieglinde Klaus
Научна редакция · Bergdorf Bioscience
Тирзепатид (LY3298176) е първият двоен агонист на GIP/GLP-1 рецепторите, който в клинични проучвания постига намаляване на теглото до 22,5 % след 72 седмици. Този синтетичен пептид с 39 аминокиселини активира едновременно рецептора на глюкозозависимия инсулинотропен полипептид (GIP-R) и рецептора на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1-R), което създава синергични ефекти върху глюкозния метаболизъм и енергийната хомеостаза. Настоящият наръчник обобщава актуалното състояние на изследванията относно дозирането, приема, механизма на действие и практическата работа с тирзепатид в лабораторен контекст.
Тирзепатид е синтетичен пептид, който като така наречен „туинкретин“ активира едновременно двата инкретинови рецептора. Аминокиселинната последователност се основава на нативния GIP пептид и е оптимизирана чрез целенасочени модификации: аминоизомаслената киселина (Aib) на позиции 2 и 13 повишава устойчивостта към протеази, докато ацилирането с C20 мастна киселина на лизина на позиция 20 чрез линкер от гама-глутаминова киселина и два AEEA остатъка осигурява силно свързване с албумин. Тези структурни адаптации придават на молекулата полуживот от около пет дни и позволяват седмично прилагане. За разлика от чистите GLP-1 рецепторни агонисти като семаглутид, двойният агонист показва небалансиран афинитет към рецепторите: свързва се с GIP рецептора с афинитет, сравним с този на нативния GIP, но с GLP-1 рецептора с около 5 пъти по-нисък афинитет от нативния GLP-1 (Willard et al., 2020). Това свойство може да бъде решаващо, тъй като ескалацията на дозата при активиране на GLP-1 рецептора е ограничена от гастроинтестинални нежелани реакции, докато свързването с GIP рецептора не се асоциира с подобни симптоми. Пълната аминокиселинна последователност е: Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys(palmitoyl-γ-Glu-AEEA-AEEA)-Ile-Ala-Gln-Ala-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Двойният механизъм на действие се основава на едновременното активиране на два инкретинови сигнални пътя. На GIP рецептора пептидът имитира действието на нативния GIP и стимулира производството на cAMP в панкреатичните бета-клетки, което насърчава глюкозозависимата секреция на инсулин. На GLP-1 рецептора се проявява така нареченото „пристрастно сигнализиране“: веществото предпочита генерирането на cAMP пред набирането на бета-арестин (Willard et al., 2020). Това пристрастие в сигнализирането би могло да обясни защо двойният агонист, въпреки по-ниския си афинитет към GLP-1 рецептора, показва превъзхождаща клинична ефективност. В тъкани извън панкреаса GIP и GLP-1 проявяват различни ефекти: GIP насърчава отлагането на мазнини в мастната тъкан и образуването на кост, докато GLP-1 възпрепятства костната резорбция и забавя изпразването на стомаха. В мозъка двата хормона участват в регулирането на апетита и формирането на паметта. Коинфузията на двата хормона създава синергичен ефект със значително повишен инсулинов отговор и действие, потискащо глюкагона, в сравнение с прилагането поотделно (Nauck & D'Alessio, 2022). В проучването SURPASS-2 активното вещество подобри инсулиновата чувствителност и отговорите на инсулинова секреция по-силно от семаглутид, което беше съпроводено с по-ниски прандиални концентрации на инсулин и глюкагон. GIP компонентът на молекулата освен това повишава нивото на адипонектин, което насочва към подобрена функция на мастната тъкан.
Дозирането на тирзепатид в клиничните проучвания следва стандартизирана схема за ескалация, която оптимизира гастроинтестиналната поносимост. Протоколът започва с 2,5 mg седмично през първите четири седмици като въвеждаща доза, която все още не оказва терапевтично действие, а служи единствено за привикване на стомашно-чревния тракт. След това се извършва увеличаване с 2,5 mg на всеки четири седмици, докато се достигне индивидуалната целева доза. В програмите SURPASS и SURMOUNT бяха изследвани три поддържащи дози: 5 mg, 10 mg и 15 mg седмично. 20-седмичната фаза на ескалация на дозата е съществена част от протокола и не бива да се пропуска, тъй като значително намалява честотата на гастроинтестиналните нежелани реакции. Проучването SURMOUNT-1 (2 539 участници в продължение на 72 седмици) документира дозозависимо намаляване на теглото: 16,0 % при 5 mg, 21,4 % при 10 mg и 22,5 % при 15 mg в сравнение с 3,1 % при плацебо (Jastreboff et al., 2022). Проучването SURMOUNT-4 потвърди дългосрочната ефективност: след 88 седмици участниците при продължено лечение показаха общо намаление от 25,3 %, докато плацебо групата достигна само 9,9 % (Aronne et al., 2024). При изследователска употреба на Tirzepatid 60mg от Bergdorf Bioscience дозиране от 2,5 до 15 mg седмично осигурява запас от вещество, който в зависимост от избраното ниво на дозата е достатъчен за няколко седмици предклинични опитни серии.
Приемът на тирзепатид се извършва като подкожна инжекция веднъж седмично, като моментът в рамките на седмицата може да се избере гъвкаво, стига да се спазва минимален интервал от 72 часа между две инжекции. Фармакокинетичните проучвания показват, че максималната плазмена концентрация (Tmax) се достига между 8 и 72 часа след инжекцията, с медианна Tmax около 24 часа. Средната абсолютна бионаличност е 80 % и не се влияе от мястото на инжектиране; коремът, бедрото и горната част на ръката дават сравними резултати (Schneck et al., 2024). Фармакокинетиката може да се опише чрез двукомпартиментен модел с абсорбция и елиминиране от първи ред. Обемът на разпределение в стационарно състояние е около 10,3 литра, средният клирънс 0,061 l/час. Пептидът е свързан на 99 % с плазмения албумин, което обяснява удължения полуживот от около пет дни. Стационарното състояние се достига след четири седмици на седмично прилагане. Забележително е, че популационните фармакокинетични анализи не показаха клинично значими различия в зависимост от бъбречна или чернодробна дисфункция, телесно тегло, пол, възраст, етническа принадлежност или произход, поради което не е необходимо коригиране на дозата. Метаболизирането се осъществява чрез протеолитично разцепване на пептидния скелет, бета-окисление на C20 мастнокиселинната единица и амидна хидролиза; около 66 % от метаболитите се екскретират бъбречно, а 33 % фекално, като не е открит интактен пептид в урината или изпражненията.
Най-честите нежелани реакции са от гастроинтестинален характер и показват дозозависима честота. Систематичен преглед и метаанализ определя общата честота на гастроинтестиналните нежелани реакции на 39 % при 5 mg, 46 % при 10 mg и 49 % при 15 mg. В детайли честотата на гадене е 20,4 % (срещу 10,5 % в контролните групи), честотата на диария 16,2 % (срещу 8,6 %), честотата на повръщане 9,1 % (срещу 4,9 %) и честотата на намален апетит 9,6 % (срещу 2,9 %) (PMC, 2023). Диспепсия се появява при 7,1 % от лекуваните (срещу 3,3 % в контролните групи). Важно за тълкуването: повечето гастроинтестинални събития са леки до средно тежки, преходни и се появяват предимно по време на фазата на ескалация на дозата, което подчертава значението на постепенната схема на дозиране. В проучването SURMOUNT-1 нежеланите реакции доведоха до прекъсване на лечението при 4,3 % (5 mg), 7,1 % (10 mg) и 6,2 % (15 mg) от участниците в сравнение с 2,6 % при плацебо (Jastreboff et al., 2022). Освен гастроинтестиналните оплаквания в клиничните проучвания бяха докладвани също реакции на мястото на инжектиране, реакции на свръхчувствителност, главоболие и назофарингит. Панкреатит беше наблюдаван в няколко рандомизирани контролирани проучвания, но остава рядко усложнение. Постмаркетинговите данни за наблюдение от Системата на FDA за докладване на нежелани събития (FAERS) с общо над 18 000 доклада показват допълнително съобщения за палпитации и мускулно-скелетна болка, чиято причинно-следствена връзка обаче все още е обект на изследване.
Съхранението на лиофилизиран тирзепатид изисква контролирани температурни условия, за да се осигури стабилността на пептида. В лиофилизирана форма (прах, изсушен чрез замразяване) активното вещество е стабилно при –20 °C до –80 °C в продължение на една до три години, тъй като без вода основните пътища на разграждане – хидролиза, деамидиране и окисление – са драстично забавени. При хладилна температура (от 2 до 8 °C) очакваната стабилност е шест до дванадесет месеца; при стайна температура (около 20 до 25 °C) този период се съкращава до три до шест месеца. Повечето доставчици посочват срок на годност от дванадесет месеца, като действителната стабилност при оптимални условия обикновено надвишава тази стойност. Tirzepatid 60mg от Bergdorf Bioscience се доставя като лиофилизиран прах с чистота най-малко 99 % (потвърдена чрез HPLC). Решаващо за дългосрочната стабилност е целостта на запечатването на флакона: навлизането на влага реактивира хидролитичните процеси на разграждане и значително съкращава трайността. Пептидите на базата на GLP-1 като този двоен агонист са сред по-стабилните представители на пептидния клас, което улеснява работата в ежедневната лабораторна практика. Въпреки това лиофилизираният прах трябва след изваждането от фризера да се използва бързо или да се върне обратно на хладилно съхранение, за да се избегнат многократни температурни цикли.
Реконституирането на лиофилизирания прах е критична стъпка, която определя целостта на пептида и точността на дозиране. Преди реконституирането флаконът трябва да се остави да достигне стайна температура, за да се избегне образуване на конденз. Като разтворител се препоръчва бактериостатична вода (BAC вода, съдържаща 0,9 % бензилов алкохол), тъй като антимикробната добавка предотвратява бактериален растеж в реконституирания разтвор и удължава трайността до около 28 до 30 дни при 2 до 8 °C. Стерилният физиологичен разтвор е подходящ само за незабавна употреба, тъй като няма консервиращи свойства и може да разгради пептида в рамките на няколко дни. Процедурата в детайли: със стерилна спринцовка се изтегля желаното количество BAC вода, иглата се вкарва през гумената запушалка на пептидния флакон и водата се инжектира бавно по вътрешната стена на флакона, а не директно върху лиофилизата. След това флаконът се завърта внимателно с кръгови движения или се търкаля между дланите, но никога не се разклаща. Разклащането предизвиква образуване на пяна и денатуриране на пептида, което необратимо уврежда биологичната активност. Разтворът трябва да бъде бистър и безцветен; замъгляване или образуване на частици насочва към агрегация или денатуриране. Пептидните формулации от този тип са най-стабилни при леко кисела стойност на pH от 4 до 5. Реконституираният материал никога не бива да се замразява: неконтролираното образуване на ледени кристали в обикновен фризер уврежда структурата на пептида и може значително да намали или елиминира биологичната активност. Само лиофилизираният прах може да бъде замразяван.
Доказателствената база обхваща две обширни програми от фаза III с общо над 10 000 участници. Програмата SURPASS изследва действието при захарен диабет тип 2 в пет рандомизирани контролирани проучвания (SURPASS-1 до SURPASS-5). Проучването SURPASS-2 сравни директно двойния агонист със семаглутид 1 mg и показа значително по-голямо намаляване на HbA1c; в най-високата доза до 92 % от участниците достигнаха стойност на HbA1c под 7 % (Min & Bhatt, 2021). Проучването SURPASS-3 срещу инсулин деглудек и SURPASS-4 срещу инсулин гларгин потвърдиха превъзходството на пептида спрямо инсулиновите терапии. Програмата SURMOUNT се съсредоточи върху затлъстяване без диабет. В проучването SURMOUNT-1 85 % (5 mg), 89 % (10 mg) и 91 % (15 mg) от участниците постигнаха намаляване на теглото с най-малко 5 % в сравнение с 35 % при плацебо. Особено забележително: 50 % и 57 % от участниците в групите с 10 mg и 15 mg загубиха най-малко 20 % от телесното си тегло, а делът с най-малко 25 % загуба на тегло беше 15,3 % (5 mg), 32,3 % (10 mg) и 36,2 % (15 mg) (Jastreboff et al., 2022). Проучването SURMOUNT-5 (пряко сравнение със семаглутид при затлъстяване без диабет) демонстрира превъзходство по отношение на намаляването на теглото и обиколката на талията след 72 седмици. Метаанализ определя дела на участниците с най-малко 15 % загуба на тегло на 35,7 % (5 mg), 49,1 % (10 mg) и 54,1 % (15 mg), всеки от които значително по-висок отколкото при плацебо (5 до 6 %). В момента тече проучването SURMOUNT-MAINTAIN, чиито резултати относно стабилизирането на теглото след първоначално намаляване се очакват през 2026 г.
Прякото сравнение между двойния GIP/GLP-1 агонист и чистите GLP-1 рецепторни агонисти е особено важно за изследванията. В проучването SURPASS-2 активното вещество постигна при всичките три дози по-силно понижаване на HbA1c отколкото семаглутид 1 mg, като двете вещества предизвикаха сравнима редукция на апетита, но двойният агонист постигна по-голямо намаляване на теглото. По отношение на чистото намаляване на теглото проучването SURMOUNT-5 потвърди, че максималната поносима доза (10 или 15 mg) значително превъзхожда максималната доза семаглутид (1,7 или 2,4 mg) при участници със затлъстяване. Подобрената инсулинова чувствителност и отговор на инсулинова секреция се приписват на допълнителния GIP рецепторен агонизъм (Nauck & D'Alessio, 2022). В сравнение с по-новите тройни агонисти като ретатрутид, който допълнително активира глюкагоновия рецептор и в данните от фаза 2 показва още по-силно намаляване на теглото, тирзепатид представлява най-добре клинично валидираният двоен агонист с най-обширната база от данни от рандомизирани контролирани проучвания. За изследователите, които изучават прехода от двоен към троен рецепторен агонизъм, активното вещество предлага незаменимото референтно вещество. Чистотата от най-малко 99 % на Tirzepatid 60mg от Bergdorf Bioscience позволява точни сравнителни изследвания с точно дефинирани контролни условия.
За убедителни резултати от изследванията качеството на пептида е решаващ фактор. Веществата с качество за научни изследвания трябва да имат чистота най-малко 95 %, в идеалния случай най-малко 99 %, потвърдена чрез високоефективна течна хроматография (HPLC). Продуктът на Bergdorf Bioscience отговаря на този стандарт с HPLC-потвърдена чистота най-малко 99 %. Всяка партида се доставя със Сертификат за анализ (CoA), който документира идентичността чрез масспектрометрия и чистотата. Примесите – дори в малки количества под 1 % – могат да изкривят афинитета на рецепторно свързване и да предизвикат в клетъчните култури нежелани ефекти, които погрешно се приписват на целевото активно вещество. Особено при проучванията на рецепторно свързване, при които се определя количествено кинетиката на двойната GIP/GLP-1 активация, високата чистота е незаменима, тъй като примесите могат да изместят стойностите на IC50 и EC50. Пептидът се предлага в количества от 15 mg, 20 mg, 30 mg и 60 mg във флакон. Всяко количество е налично като единичен флакон или като опаковка от 2 или 3 броя, като цената на флакон намалява с размера на опаковката. Пептидът се получава чрез сложен твърдофазен пептиден синтез с многократни стъпки на пречистване. Поръчайте тирзепатид сега
Спектърът на изследванията с този двоен агонист се простира далеч отвъд намаляването на теглото и обхваща множество метаболитни и неметаболитни области на приложение. Актуалните сърдечно-съдови проучвания изследват ефектите върху кръвното налягане, липидния профил и възпалителните маркери, тъй като програмите SURPASS и SURMOUNT показаха последователни подобрения при триглицеридите, LDL холестерола и високочувствителния CRP. Невробиологичните проучвания изследват ролята на двойната GIP/GLP-1 активация при невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, тъй като двата рецептора се експресират в централната нервна система и биха могли да участват във формирането на паметта, невронната пластичност и невропротекцията (PMC, 2025). В областта на метаболитните изследвания активното вещество служи като референтно вещество за изследване на инкретин-базирани сигнални пътища и на диференциалната активация на cAMP-зависими спрямо бета-арестин-зависими каскади. Хепатологичните изследвания се възползват от ефектите върху метаболитно-асоциирания стеатохепатит (MASH, по-рано NASH), като при образни изследвания бяха документирани намаления на чернодробното съдържание на мазнини с над 50 %. Изследванията на костното здраве проучват влиянието на GIP-медиираната активация на остеобластите и възможната превенция на загубата на костна маса при намаляване на теглото. Освен това специалистите по съня оценяват ефекта върху обструктивната сънна апнея, а нефрологичните проучвания проверяват ползата при диабетна бъбречна болест. За всички тези приложения е необходимо високочисто референтно вещество с документирано качество на партидата, каквото предлага Bergdorf Bioscience.
След реконституиране в бактериостатична вода разтворът е стабилен при хладилна температура (от 2 до 8 °C) около 28 до 30 дни. Разтворът трябва да се съхранява защитен от светлина и в стерилен, затворен флакон. При използване на стерилен физиологичен разтвор без консервант трайността се съкращава до няколко дни. Замъгляване или образуване на частици след реконституирането насочва към денатуриране; в такъв случай разтворът трябва да се изхвърли.
В предклиничните проучвания активното вещество обикновено се дозира в диапазона от 2,5 до 15 mg седмично, в съответствие с клиничните схеми на дозиране на програмите SURPASS и SURMOUNT. За in vitro проучвания на рецепторно свързване се използват значително по-ниски концентрации в наномоларния диапазон, обикновено между 0,1 и 100 nM. Конкретното дозиране зависи от изследователския модел (in vitro, миши, други животински модели) и от изследователския въпрос.
В изследванията се провеждат комбинирани проучвания с двойния агонист и други пептиди, например сравнения със семаглутид, лираглутид или ретатрутид. Комбинирането в един разтвор обаче не се препоръчва, тъй като различните оптимални стойности на pH и профили на стабилност могат да влошат ефективността. Отделното реконституиране и прилагане е стандартната практика в изследванията за избягване на кръстосани реакции и агрегация.
Всеки флакон се доставя със Сертификат за анализ (CoA) и пълна документация на партидата, която удостоверява чистотата, идентичността и стабилността.
Bergdorf Bioscience предлага тирзепатид в количества от 15 mg, 20 mg, 30 mg и 60 mg. Всяко количество е налично като единичен флакон или като опаковка от 2 или 3 броя, като цената на флакон намалява с размера на опаковката. Актуалните цени ще намерите директно на продуктовата страница.
Само за изследователски цели. Не е предназначено за консумация от човека.
Научна редакция: Dr. Sieglinde Klaus
Тирзепатид (LY3298176) е първият двоен агонист на GIP/GLP-1 рецепторите, който в клинични проучвания постига намаляване на теглото до 22,5 % след 72 седмици. Този синтетичен пептид с 39 аминокиселини активира едновременно рецептора на глюкозозависимия инсулинотропен полипептид (GIP-R) и рецептора на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1-R), което създава синергични ефекти върху глюкозния метаболизъм и енергийната хомеостаза. Настоящият наръчник обобщава актуалното състояние на изследванията относно дозирането, приема, механизма на действие и практическата работа с тирзепатид в лабораторен контекст.
Тирзепатид е синтетичен пептид, който като така наречен „туинкретин“ активира едновременно двата инкретинови рецептора. Аминокиселинната последователност се основава на нативния GIP пептид и е оптимизирана чрез целенасочени модификации: аминоизомаслената киселина (Aib) на позиции 2 и 13 повишава устойчивостта към протеази, докато ацилирането с C20 мастна киселина на лизина на позиция 20 чрез линкер от гама-глутаминова киселина и два AEEA остатъка осигурява силно свързване с албумин. Тези структурни адаптации придават на молекулата полуживот от около пет дни и позволяват седмично прилагане. За разлика от чистите GLP-1 рецепторни агонисти като семаглутид, двойният агонист показва небалансиран афинитет към рецепторите: свързва се с GIP рецептора с афинитет, сравним с този на нативния GIP, но с GLP-1 рецептора с около 5 пъти по-нисък афинитет от нативния GLP-1 (Willard et al., 2020). Това свойство може да бъде решаващо, тъй като ескалацията на дозата при активиране на GLP-1 рецептора е ограничена от гастроинтестинални нежелани реакции, докато свързването с GIP рецептора не се асоциира с подобни симптоми. Пълната аминокиселинна последователност е: Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys(palmitoyl-γ-Glu-AEEA-AEEA)-Ile-Ala-Gln-Ala-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Двойният механизъм на действие се основава на едновременното активиране на два инкретинови сигнални пътя. На GIP рецептора пептидът имитира действието на нативния GIP и стимулира производството на cAMP в панкреатичните бета-клетки, което насърчава глюкозозависимата секреция на инсулин. На GLP-1 рецептора се проявява така нареченото „пристрастно сигнализиране“: веществото предпочита генерирането на cAMP пред набирането на бета-арестин (Willard et al., 2020). Това пристрастие в сигнализирането би могло да обясни защо двойният агонист, въпреки по-ниския си афинитет към GLP-1 рецептора, показва превъзхождаща клинична ефективност. В тъкани извън панкреаса GIP и GLP-1 проявяват различни ефекти: GIP насърчава отлагането на мазнини в мастната тъкан и образуването на кост, докато GLP-1 възпрепятства костната резорбция и забавя изпразването на стомаха. В мозъка двата хормона участват в регулирането на апетита и формирането на паметта. Коинфузията на двата хормона създава синергичен ефект със значително повишен инсулинов отговор и действие, потискащо глюкагона, в сравнение с прилагането поотделно (Nauck & D'Alessio, 2022). В проучването SURPASS-2 активното вещество подобри инсулиновата чувствителност и отговорите на инсулинова секреция по-силно от семаглутид, което беше съпроводено с по-ниски прандиални концентрации на инсулин и глюкагон. GIP компонентът на молекулата освен това повишава нивото на адипонектин, което насочва към подобрена функция на мастната тъкан.
Дозирането на тирзепатид в клиничните проучвания следва стандартизирана схема за ескалация, която оптимизира гастроинтестиналната поносимост. Протоколът започва с 2,5 mg седмично през първите четири седмици като въвеждаща доза, която все още не оказва терапевтично действие, а служи единствено за привикване на стомашно-чревния тракт. След това се извършва увеличаване с 2,5 mg на всеки четири седмици, докато се достигне индивидуалната целева доза. В програмите SURPASS и SURMOUNT бяха изследвани три поддържащи дози: 5 mg, 10 mg и 15 mg седмично. 20-седмичната фаза на ескалация на дозата е съществена част от протокола и не бива да се пропуска, тъй като значително намалява честотата на гастроинтестиналните нежелани реакции. Проучването SURMOUNT-1 (2 539 участници в продължение на 72 седмици) документира дозозависимо намаляване на теглото: 16,0 % при 5 mg, 21,4 % при 10 mg и 22,5 % при 15 mg в сравнение с 3,1 % при плацебо (Jastreboff et al., 2022). Проучването SURMOUNT-4 потвърди дългосрочната ефективност: след 88 седмици участниците при продължено лечение показаха общо намаление от 25,3 %, докато плацебо групата достигна само 9,9 % (Aronne et al., 2024). При изследователска употреба на Tirzepatid 60mg от Bergdorf Bioscience дозиране от 2,5 до 15 mg седмично осигурява запас от вещество, който в зависимост от избраното ниво на дозата е достатъчен за няколко седмици предклинични опитни серии.
Приемът на тирзепатид се извършва като подкожна инжекция веднъж седмично, като моментът в рамките на седмицата може да се избере гъвкаво, стига да се спазва минимален интервал от 72 часа между две инжекции. Фармакокинетичните проучвания показват, че максималната плазмена концентрация (Tmax) се достига между 8 и 72 часа след инжекцията, с медианна Tmax около 24 часа. Средната абсолютна бионаличност е 80 % и не се влияе от мястото на инжектиране; коремът, бедрото и горната част на ръката дават сравними резултати (Schneck et al., 2024). Фармакокинетиката може да се опише чрез двукомпартиментен модел с абсорбция и елиминиране от първи ред. Обемът на разпределение в стационарно състояние е около 10,3 литра, средният клирънс 0,061 l/час. Пептидът е свързан на 99 % с плазмения албумин, което обяснява удължения полуживот от около пет дни. Стационарното състояние се достига след четири седмици на седмично прилагане. Забележително е, че популационните фармакокинетични анализи не показаха клинично значими различия в зависимост от бъбречна или чернодробна дисфункция, телесно тегло, пол, възраст, етническа принадлежност или произход, поради което не е необходимо коригиране на дозата. Метаболизирането се осъществява чрез протеолитично разцепване на пептидния скелет, бета-окисление на C20 мастнокиселинната единица и амидна хидролиза; около 66 % от метаболитите се екскретират бъбречно, а 33 % фекално, като не е открит интактен пептид в урината или изпражненията.
Най-честите нежелани реакции са от гастроинтестинален характер и показват дозозависима честота. Систематичен преглед и метаанализ определя общата честота на гастроинтестиналните нежелани реакции на 39 % при 5 mg, 46 % при 10 mg и 49 % при 15 mg. В детайли честотата на гадене е 20,4 % (срещу 10,5 % в контролните групи), честотата на диария 16,2 % (срещу 8,6 %), честотата на повръщане 9,1 % (срещу 4,9 %) и честотата на намален апетит 9,6 % (срещу 2,9 %) (PMC, 2023). Диспепсия се появява при 7,1 % от лекуваните (срещу 3,3 % в контролните групи). Важно за тълкуването: повечето гастроинтестинални събития са леки до средно тежки, преходни и се появяват предимно по време на фазата на ескалация на дозата, което подчертава значението на постепенната схема на дозиране. В проучването SURMOUNT-1 нежеланите реакции доведоха до прекъсване на лечението при 4,3 % (5 mg), 7,1 % (10 mg) и 6,2 % (15 mg) от участниците в сравнение с 2,6 % при плацебо (Jastreboff et al., 2022). Освен гастроинтестиналните оплаквания в клиничните проучвания бяха докладвани също реакции на мястото на инжектиране, реакции на свръхчувствителност, главоболие и назофарингит. Панкреатит беше наблюдаван в няколко рандомизирани контролирани проучвания, но остава рядко усложнение. Постмаркетинговите данни за наблюдение от Системата на FDA за докладване на нежелани събития (FAERS) с общо над 18 000 доклада показват допълнително съобщения за палпитации и мускулно-скелетна болка, чиято причинно-следствена връзка обаче все още е обект на изследване.
Съхранението на лиофилизиран тирзепатид изисква контролирани температурни условия, за да се осигури стабилността на пептида. В лиофилизирана форма (прах, изсушен чрез замразяване) активното вещество е стабилно при –20 °C до –80 °C в продължение на една до три години, тъй като без вода основните пътища на разграждане – хидролиза, деамидиране и окисление – са драстично забавени. При хладилна температура (от 2 до 8 °C) очакваната стабилност е шест до дванадесет месеца; при стайна температура (около 20 до 25 °C) този период се съкращава до три до шест месеца. Повечето доставчици посочват срок на годност от дванадесет месеца, като действителната стабилност при оптимални условия обикновено надвишава тази стойност. Tirzepatid 60mg от Bergdorf Bioscience се доставя като лиофилизиран прах с чистота най-малко 99 % (потвърдена чрез HPLC). Решаващо за дългосрочната стабилност е целостта на запечатването на флакона: навлизането на влага реактивира хидролитичните процеси на разграждане и значително съкращава трайността. Пептидите на базата на GLP-1 като този двоен агонист са сред по-стабилните представители на пептидния клас, което улеснява работата в ежедневната лабораторна практика. Въпреки това лиофилизираният прах трябва след изваждането от фризера да се използва бързо или да се върне обратно на хладилно съхранение, за да се избегнат многократни температурни цикли.
Реконституирането на лиофилизирания прах е критична стъпка, която определя целостта на пептида и точността на дозиране. Преди реконституирането флаконът трябва да се остави да достигне стайна температура, за да се избегне образуване на конденз. Като разтворител се препоръчва бактериостатична вода (BAC вода, съдържаща 0,9 % бензилов алкохол), тъй като антимикробната добавка предотвратява бактериален растеж в реконституирания разтвор и удължава трайността до около 28 до 30 дни при 2 до 8 °C. Стерилният физиологичен разтвор е подходящ само за незабавна употреба, тъй като няма консервиращи свойства и може да разгради пептида в рамките на няколко дни. Процедурата в детайли: със стерилна спринцовка се изтегля желаното количество BAC вода, иглата се вкарва през гумената запушалка на пептидния флакон и водата се инжектира бавно по вътрешната стена на флакона, а не директно върху лиофилизата. След това флаконът се завърта внимателно с кръгови движения или се търкаля между дланите, но никога не се разклаща. Разклащането предизвиква образуване на пяна и денатуриране на пептида, което необратимо уврежда биологичната активност. Разтворът трябва да бъде бистър и безцветен; замъгляване или образуване на частици насочва към агрегация или денатуриране. Пептидните формулации от този тип са най-стабилни при леко кисела стойност на pH от 4 до 5. Реконституираният материал никога не бива да се замразява: неконтролираното образуване на ледени кристали в обикновен фризер уврежда структурата на пептида и може значително да намали или елиминира биологичната активност. Само лиофилизираният прах може да бъде замразяван.
Доказателствената база обхваща две обширни програми от фаза III с общо над 10 000 участници. Програмата SURPASS изследва действието при захарен диабет тип 2 в пет рандомизирани контролирани проучвания (SURPASS-1 до SURPASS-5). Проучването SURPASS-2 сравни директно двойния агонист със семаглутид 1 mg и показа значително по-голямо намаляване на HbA1c; в най-високата доза до 92 % от участниците достигнаха стойност на HbA1c под 7 % (Min & Bhatt, 2021). Проучването SURPASS-3 срещу инсулин деглудек и SURPASS-4 срещу инсулин гларгин потвърдиха превъзходството на пептида спрямо инсулиновите терапии. Програмата SURMOUNT се съсредоточи върху затлъстяване без диабет. В проучването SURMOUNT-1 85 % (5 mg), 89 % (10 mg) и 91 % (15 mg) от участниците постигнаха намаляване на теглото с най-малко 5 % в сравнение с 35 % при плацебо. Особено забележително: 50 % и 57 % от участниците в групите с 10 mg и 15 mg загубиха най-малко 20 % от телесното си тегло, а делът с най-малко 25 % загуба на тегло беше 15,3 % (5 mg), 32,3 % (10 mg) и 36,2 % (15 mg) (Jastreboff et al., 2022). Проучването SURMOUNT-5 (пряко сравнение със семаглутид при затлъстяване без диабет) демонстрира превъзходство по отношение на намаляването на теглото и обиколката на талията след 72 седмици. Метаанализ определя дела на участниците с най-малко 15 % загуба на тегло на 35,7 % (5 mg), 49,1 % (10 mg) и 54,1 % (15 mg), всеки от които значително по-висок отколкото при плацебо (5 до 6 %). В момента тече проучването SURMOUNT-MAINTAIN, чиито резултати относно стабилизирането на теглото след първоначално намаляване се очакват през 2026 г.
Прякото сравнение между двойния GIP/GLP-1 агонист и чистите GLP-1 рецепторни агонисти е особено важно за изследванията. В проучването SURPASS-2 активното вещество постигна при всичките три дози по-силно понижаване на HbA1c отколкото семаглутид 1 mg, като двете вещества предизвикаха сравнима редукция на апетита, но двойният агонист постигна по-голямо намаляване на теглото. По отношение на чистото намаляване на теглото проучването SURMOUNT-5 потвърди, че максималната поносима доза (10 или 15 mg) значително превъзхожда максималната доза семаглутид (1,7 или 2,4 mg) при участници със затлъстяване. Подобрената инсулинова чувствителност и отговор на инсулинова секреция се приписват на допълнителния GIP рецепторен агонизъм (Nauck & D'Alessio, 2022). В сравнение с по-новите тройни агонисти като ретатрутид, който допълнително активира глюкагоновия рецептор и в данните от фаза 2 показва още по-силно намаляване на теглото, тирзепатид представлява най-добре клинично валидираният двоен агонист с най-обширната база от данни от рандомизирани контролирани проучвания. За изследователите, които изучават прехода от двоен към троен рецепторен агонизъм, активното вещество предлага незаменимото референтно вещество. Чистотата от най-малко 99 % на Tirzepatid 60mg от Bergdorf Bioscience позволява точни сравнителни изследвания с точно дефинирани контролни условия.
За убедителни резултати от изследванията качеството на пептида е решаващ фактор. Веществата с качество за научни изследвания трябва да имат чистота най-малко 95 %, в идеалния случай най-малко 99 %, потвърдена чрез високоефективна течна хроматография (HPLC). Продуктът на Bergdorf Bioscience отговаря на този стандарт с HPLC-потвърдена чистота най-малко 99 %. Всяка партида се доставя със Сертификат за анализ (CoA), който документира идентичността чрез масспектрометрия и чистотата. Примесите – дори в малки количества под 1 % – могат да изкривят афинитета на рецепторно свързване и да предизвикат в клетъчните култури нежелани ефекти, които погрешно се приписват на целевото активно вещество. Особено при проучванията на рецепторно свързване, при които се определя количествено кинетиката на двойната GIP/GLP-1 активация, високата чистота е незаменима, тъй като примесите могат да изместят стойностите на IC50 и EC50. Пептидът се предлага в количества от 15 mg, 20 mg, 30 mg и 60 mg във флакон. Всяко количество е налично като единичен флакон или като опаковка от 2 или 3 броя, като цената на флакон намалява с размера на опаковката. Пептидът се получава чрез сложен твърдофазен пептиден синтез с многократни стъпки на пречистване. Поръчайте тирзепатид сега
Спектърът на изследванията с този двоен агонист се простира далеч отвъд намаляването на теглото и обхваща множество метаболитни и неметаболитни области на приложение. Актуалните сърдечно-съдови проучвания изследват ефектите върху кръвното налягане, липидния профил и възпалителните маркери, тъй като програмите SURPASS и SURMOUNT показаха последователни подобрения при триглицеридите, LDL холестерола и високочувствителния CRP. Невробиологичните проучвания изследват ролята на двойната GIP/GLP-1 активация при невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, тъй като двата рецептора се експресират в централната нервна система и биха могли да участват във формирането на паметта, невронната пластичност и невропротекцията (PMC, 2025). В областта на метаболитните изследвания активното вещество служи като референтно вещество за изследване на инкретин-базирани сигнални пътища и на диференциалната активация на cAMP-зависими спрямо бета-арестин-зависими каскади. Хепатологичните изследвания се възползват от ефектите върху метаболитно-асоциирания стеатохепатит (MASH, по-рано NASH), като при образни изследвания бяха документирани намаления на чернодробното съдържание на мазнини с над 50 %. Изследванията на костното здраве проучват влиянието на GIP-медиираната активация на остеобластите и възможната превенция на загубата на костна маса при намаляване на теглото. Освен това специалистите по съня оценяват ефекта върху обструктивната сънна апнея, а нефрологичните проучвания проверяват ползата при диабетна бъбречна болест. За всички тези приложения е необходимо високочисто референтно вещество с документирано качество на партидата, каквото предлага Bergdorf Bioscience.
След реконституиране в бактериостатична вода разтворът е стабилен при хладилна температура (от 2 до 8 °C) около 28 до 30 дни. Разтворът трябва да се съхранява защитен от светлина и в стерилен, затворен флакон. При използване на стерилен физиологичен разтвор без консервант трайността се съкращава до няколко дни. Замъгляване или образуване на частици след реконституирането насочва към денатуриране; в такъв случай разтворът трябва да се изхвърли.
В предклиничните проучвания активното вещество обикновено се дозира в диапазона от 2,5 до 15 mg седмично, в съответствие с клиничните схеми на дозиране на програмите SURPASS и SURMOUNT. За in vitro проучвания на рецепторно свързване се използват значително по-ниски концентрации в наномоларния диапазон, обикновено между 0,1 и 100 nM. Конкретното дозиране зависи от изследователския модел (in vitro, миши, други животински модели) и от изследователския въпрос.
В изследванията се провеждат комбинирани проучвания с двойния агонист и други пептиди, например сравнения със семаглутид, лираглутид или ретатрутид. Комбинирането в един разтвор обаче не се препоръчва, тъй като различните оптимални стойности на pH и профили на стабилност могат да влошат ефективността. Отделното реконституиране и прилагане е стандартната практика в изследванията за избягване на кръстосани реакции и агрегация.
Всеки флакон се доставя със Сертификат за анализ (CoA) и пълна документация на партидата, която удостоверява чистотата, идентичността и стабилността.
Bergdorf Bioscience предлага тирзепатид в количества от 15 mg, 20 mg, 30 mg и 60 mg. Всяко количество е налично като единичен флакон или като опаковка от 2 или 3 броя, като цената на флакон намалява с размера на опаковката. Актуалните цени ще намерите директно на продуктовата страница.
Само за изследователски цели. Не е предназначено за консумация от човека.
Научна редакция: Dr. Sieglinde Klaus