Toimemehhanism

CJC-1295 (ilma DAC-ita) toimib agonistina kasvuhormooni vabastava hormooni retseptoril (GHRH-R) eesmise hüpofüüsi somatotroofsetes rakkudes. Retseptoriga seondumine aktiveerib Gs-valguga seotud signaliseerimise (cAMP/PKA) ning ergutab endogeense kasvuhormooni (GH) sünteesi ja vabanemist, mis omakorda käivitab maksas IGF-1 tootmise. Struktuurne alus on inim-GHRH aktiivne fragment GRF(1-29); neli asendust (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) suurendavad vastupidavust ensümaatilisele lagundamisele, eelkõige dipeptidüülpeptidaas-4 suhtes. Erinevalt DAC-variandist ei ole sellel vormil maleimidopropionüüli linkrit kovalentseks seostumiseks seerumi albumiiniga, mistõttu selle ringlusaeg jääb lühikeseks. Kuna somatostatiin ja IGF-1 avaldavad teljele jätkuvalt negatiivset tagasisidet, säilib põhimõtteliselt hüpofüüsi pulsatiivne sekretsioonimuster, mis erineb eksogeense GH manustamisest. Säilinud pulsatiivsust on aga täheldatud ainult DAC-variandi puhul, mille juures basaalne GH-tase tõusis samaaegselt märgatavalt (Ionescu ja Frohman, 2006); DAC-ita vormi kohta selliseid andmeid ei ole.

Tõenduse seis

Avaldatud inimandmed puudutavad suures osas mitte seda vormi, vaid albumiiniga seostuvat DAC-varianti. Teichman jt (JCEM 2006) uurisid CJC-1295-t koos DAC-iga randomiseeritud platseebokontrolliga varajase faasi katsetes tervetel täiskasvanutel ning teatasid annusest sõltuvast GH ja IGF-1 taseme tõusust ja hinnangulisest poolväärtusajast 5,8 kuni 8,1 päeva; Ionescu ja Frohman (JCEM 2006) kirjeldasid sama aine puhul säilinud GH sekretsiooni pulsatiivsust. Prekliinilised tööd hüpofüüsi rakukultuuride ja rotimudelitega (Jetté et al., Endocrinology 2005) ning GHRH nokaut-hiirtega (Alba et al., 2006) puudutavad samuti albumiiniga seostuvat konjugaati; Jetté jt võrdlesid seda modifitseerimata hGRF(1-29)-ga, mitte DAC-ita nelja asendusega vormiga. DAC-ita vormi enda kohta avaldatud kontrollitud inimkatseid ei ole. Laialt viidatud ligikaudu 30 minuti poolväärtusaeg selle lühitoimelise vormi kohta ei ole dokumenteeritud üheski siin viidatud esmases allikas; Teichmani jt mõõdetud väärtus kuulub DAC-variandile ega saa sellele üle kanduda. Viidatud uuringud ei tõenda konkreetse DAC-ita toote registreerimist. Memdouh jt (2021) käsitlevad seda ainete klassi WADA keelatud ainete ja analüütilise avastamise kontekstis. Teise ja kolmanda faasi andmed, pikaajaline ohutus ja lõpp-punktide uuringud puuduvad.

Küsimused uurimistöö kohta

Mille jaoks CJC-1295 (ilma DAC-ita) teadusuuringutes uuritakse?

Tähelepanu keskmes on kasvuhormooni telg: GHRH analoogina mõjutab aine hüpofüüsi GHRH-retseptorit ning seeläbi endogeense GH vabanemist ja järgnevat IGF-1 tootmist. Sellel tasandil uuritakse retseptoriga seondumist, vastupidavust ensümaatilisele lagundamisele ja sekretsioonimustrit võrreldes modifitseerimata GRF(1-29)-ga. Teine töösuund on analüütiline ja puudutab GHRH analoogide tuvastamist dopingu kontrollis.

Milline on CJC-1295 (ilma DAC-ita) tõendusbaasi seis?

Neid on vähe ja need puudutavad suures osas teist molekulaarset vormi. Kontrollitud inimandmed on olemas DAC-variandi kohta varajase faasi katsetest, kuid mitte DAC-ita vormi kohta; prekliinilised tööd rakukultuuride ja närilismudelitega, mida tavaliselt kõrvale tsiteeritakse, puudutavad samuti albumiiniga seostuvat konjugaati. Viidatud allikad ei anna DAC-ita vormi kohta kolmanda faasi ega pikaajalise ohutuse tõendeid ega tõenda selle toote registreerimist. DAC-konjugaadi tulemused ei saa tõendada modifitseeritud GRF(1-29) tõhusust, ohutust ega farmakokineetikat ilma selle lingita.

Allikad

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524

Toimemehhanism

CJC-1295 (ilma DAC-ita) toimib agonistina kasvuhormooni vabastava hormooni retseptoril (GHRH-R) eesmise hüpofüüsi somatotroofsetes rakkudes. Retseptoriga seondumine aktiveerib Gs-valguga seotud signaliseerimise (cAMP/PKA) ning ergutab endogeense kasvuhormooni (GH) sünteesi ja vabanemist, mis omakorda käivitab maksas IGF-1 tootmise. Struktuurne alus on inim-GHRH aktiivne fragment GRF(1-29); neli asendust (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) suurendavad vastupidavust ensümaatilisele lagundamisele, eelkõige dipeptidüülpeptidaas-4 suhtes. Erinevalt DAC-variandist ei ole sellel vormil maleimidopropionüüli linkrit kovalentseks seostumiseks seerumi albumiiniga, mistõttu selle ringlusaeg jääb lühikeseks. Kuna somatostatiin ja IGF-1 avaldavad teljele jätkuvalt negatiivset tagasisidet, säilib põhimõtteliselt hüpofüüsi pulsatiivne sekretsioonimuster, mis erineb eksogeense GH manustamisest. Säilinud pulsatiivsust on aga täheldatud ainult DAC-variandi puhul, mille juures basaalne GH-tase tõusis samaaegselt märgatavalt (Ionescu ja Frohman, 2006); DAC-ita vormi kohta selliseid andmeid ei ole.

Tõenduse seis

Avaldatud inimandmed puudutavad suures osas mitte seda vormi, vaid albumiiniga seostuvat DAC-varianti. Teichman jt (JCEM 2006) uurisid CJC-1295-t koos DAC-iga randomiseeritud platseebokontrolliga varajase faasi katsetes tervetel täiskasvanutel ning teatasid annusest sõltuvast GH ja IGF-1 taseme tõusust ja hinnangulisest poolväärtusajast 5,8 kuni 8,1 päeva; Ionescu ja Frohman (JCEM 2006) kirjeldasid sama aine puhul säilinud GH sekretsiooni pulsatiivsust. Prekliinilised tööd hüpofüüsi rakukultuuride ja rotimudelitega (Jetté et al., Endocrinology 2005) ning GHRH nokaut-hiirtega (Alba et al., 2006) puudutavad samuti albumiiniga seostuvat konjugaati; Jetté jt võrdlesid seda modifitseerimata hGRF(1-29)-ga, mitte DAC-ita nelja asendusega vormiga. DAC-ita vormi enda kohta avaldatud kontrollitud inimkatseid ei ole. Laialt viidatud ligikaudu 30 minuti poolväärtusaeg selle lühitoimelise vormi kohta ei ole dokumenteeritud üheski siin viidatud esmases allikas; Teichmani jt mõõdetud väärtus kuulub DAC-variandile ega saa sellele üle kanduda. Viidatud uuringud ei tõenda konkreetse DAC-ita toote registreerimist. Memdouh jt (2021) käsitlevad seda ainete klassi WADA keelatud ainete ja analüütilise avastamise kontekstis. Teise ja kolmanda faasi andmed, pikaajaline ohutus ja lõpp-punktide uuringud puuduvad.

Küsimused uurimistöö kohta

Mille jaoks CJC-1295 (ilma DAC-ita) teadusuuringutes uuritakse?

Tähelepanu keskmes on kasvuhormooni telg: GHRH analoogina mõjutab aine hüpofüüsi GHRH-retseptorit ning seeläbi endogeense GH vabanemist ja järgnevat IGF-1 tootmist. Sellel tasandil uuritakse retseptoriga seondumist, vastupidavust ensümaatilisele lagundamisele ja sekretsioonimustrit võrreldes modifitseerimata GRF(1-29)-ga. Teine töösuund on analüütiline ja puudutab GHRH analoogide tuvastamist dopingu kontrollis.

Milline on CJC-1295 (ilma DAC-ita) tõendusbaasi seis?

Neid on vähe ja need puudutavad suures osas teist molekulaarset vormi. Kontrollitud inimandmed on olemas DAC-variandi kohta varajase faasi katsetest, kuid mitte DAC-ita vormi kohta; prekliinilised tööd rakukultuuride ja närilismudelitega, mida tavaliselt kõrvale tsiteeritakse, puudutavad samuti albumiiniga seostuvat konjugaati. Viidatud allikad ei anna DAC-ita vormi kohta kolmanda faasi ega pikaajalise ohutuse tõendeid ega tõenda selle toote registreerimist. DAC-konjugaadi tulemused ei saa tõendada modifitseeritud GRF(1-29) tõhusust, ohutust ega farmakokineetikat ilma selle lingita.

Allikad

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524