Toimemehhanism

Ipamoreliin seondub kasvuhormooni sekretsiooni stimuleeriva retseptoriga (GHS-R), sama retseptoriga, mille kaudu endogeenne hormoon greliin stimuleerib kasvuhormooni vabanemist hüpofüüsist. Esmases farmakoloogilises kirjelduses (Raun jt, 1998) vabastas peptiid kasvuhormooni roti hüpofüüsi primaarsetest rakkudest ning roti- ja seamudelites, olles toimepoolest ja efektiivsuselt võrreldav GHRP-6-ga. Selle eristav tunnus oli selektiivsus: erinevalt GHRP-6-st ja GHRP-2-st ei tõstnud ipamoreliin sea mudelis ACTH ja kortisooli taset oluliselt üle GHRH taseme ka siis, kui annused ületasid kasvuhormooni vabanemiseks vajalikke annuseid kordades. Ükski katsetatud sekretagoogidest, sealhulgas ipamoreliin, ei mõjutanud FSH, LH, prolaktiini ega TSH taset. Annuse suurendamise uuringus tervetel meessoost vabatahtlikel (Gobburu jt, 1999) kirjeldati pärast intravenoosset infusiooni annusega proportsionaalset farmakokineetikat, lühikest terminaalset poolväärtusaega ligikaudu 2 tundi ja üht ajaliselt piiratud kasvuhormooni vabanemise episoodi.

Tõenduse seis

Ipamoreliini tõendusmaterjal koosneb prekliinilisest kirjeldusest (Raun jt, 1998), farmakokineetika ja farmakodünaamika uuringust tervete vabatahtlikega (Gobburu jt, 1999) ning kahest kontrollitud 2. faasi uuringust postoperatiivse iileuse korral pärast soolerezektsiooni, mida mõlemat sponsoreeris Helsinn. Esimene oli mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrolliga kontseptsiooni tõestamise uuring (NCT00672074, 117 patsienti, lõpetatud 2009. aastal, avaldatud kui Beck jt, 2014). Selles talus ipamoreliin hästi, kuid peamine efektiivsusnäitaja jäi saavutamata: aeg esimesest annusest kuni standardiseeritud tahke toidu talumiseni ei erinenud platseebost oluliselt ning ka sekundaarsed efektiivsusanalüüsid ei näidanud olulisi erinevusi. Autorid ise nimetavad piiranguna uuringu väiksust ja patsientide mitmekesiseid põhihaigusi. Järgnes suurem randomiseeritud, platseebokontrolliga 2. faasi annuse leidmise uuring (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 patsienti, aastatel 2011 kuni 2014). Pärast selle lõppemist arendus peatati; selle suurema uuringu tulemusi ei avaldatud kunagi ClinicalTrials.gov-is ega trükis, mistõttu suurim kontrollitud andmekogum ipamoreliini kohta ei ole avalikult kättesaadav. Need uuringud ja registrikanded ei tõesta konkreetse ipamoreliini toote müügiluba. 3. faasi andmed, pikaajalised andmed ja uuringud teiste näidustuste kohta puuduvad täielikult. Sellest tõendusbaasist ei saa teha järeldusi tõhususe ega ohutuse kohta, seda vähem reguleerimata uurimismaterjali kohta.

Küsimused uurimistöö kohta

Mille jaoks on ipamoreliini uuringutes uuritud?

Ipamoreliin kirjeldati 1990. aastatel selektiivse kasvuhormooni sekretagoogina: esmakirjelduses uuriti kasvuhormooni vabanemist raku-, roti- ja seamudelites ning järeluuringus farmakokineetikat ja kasvuhormooni vastust tervetel vabatahtlikel. Kontrollitud kliinilises programmis katsetati ainet kahes 2. faasi uuringus prokineetikumidena postoperatiivse iileuse korral pärast soolerezektsiooni. Tänapäeval kasutatakse seda uuringutes peamiselt farmakoloogilise vahendina greliini retseptori vahendatud selektiivse kasvuhormooni vabanemise uurimiseks.

Milline on ipamoreliini tõendusmaterjali seis?

Olemas on prekliiniline kirjeldus, üks uuring tervete vabatahtlikega ja kaks platseebokontrolliga 2. faasi uuringut postoperatiivse iileuse valdkonnas: avaldatud kontseptsiooni tõestamise uuring 117 patsiendiga, mis ei saavutanud peamist efektiivsusnäitajat (aeg esimesest annusest kuni standardiseeritud tahke toidu talumiseni), ning suurem annuse leidmise uuring 320 patsiendiga (aastatel 2011 kuni 2014), mille tulemusi ei avaldatud kunagi. Viidatud arendusprogramm peatati pärast neid uuringuid ega esita avaldatud 3. faasi tulemusi. Need aruanded ei tõesta konkreetse toote müügiluba. Sellest tõendusbaasist ei saa teha järeldusi tõhususe ega ohutuse kohta, sealhulgas ringluses olevate reguleerimata toodete kohta.

Allikad

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (2. faas, postoperatiivne iileus, 117 patsienti)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, 2. faasi annuse leidmine, 320 patsienti, tulemused avaldamata)

Toimemehhanism

Ipamoreliin seondub kasvuhormooni sekretsiooni stimuleeriva retseptoriga (GHS-R), sama retseptoriga, mille kaudu endogeenne hormoon greliin stimuleerib kasvuhormooni vabanemist hüpofüüsist. Esmases farmakoloogilises kirjelduses (Raun jt, 1998) vabastas peptiid kasvuhormooni roti hüpofüüsi primaarsetest rakkudest ning roti- ja seamudelites, olles toimepoolest ja efektiivsuselt võrreldav GHRP-6-ga. Selle eristav tunnus oli selektiivsus: erinevalt GHRP-6-st ja GHRP-2-st ei tõstnud ipamoreliin sea mudelis ACTH ja kortisooli taset oluliselt üle GHRH taseme ka siis, kui annused ületasid kasvuhormooni vabanemiseks vajalikke annuseid kordades. Ükski katsetatud sekretagoogidest, sealhulgas ipamoreliin, ei mõjutanud FSH, LH, prolaktiini ega TSH taset. Annuse suurendamise uuringus tervetel meessoost vabatahtlikel (Gobburu jt, 1999) kirjeldati pärast intravenoosset infusiooni annusega proportsionaalset farmakokineetikat, lühikest terminaalset poolväärtusaega ligikaudu 2 tundi ja üht ajaliselt piiratud kasvuhormooni vabanemise episoodi.

Tõenduse seis

Ipamoreliini tõendusmaterjal koosneb prekliinilisest kirjeldusest (Raun jt, 1998), farmakokineetika ja farmakodünaamika uuringust tervete vabatahtlikega (Gobburu jt, 1999) ning kahest kontrollitud 2. faasi uuringust postoperatiivse iileuse korral pärast soolerezektsiooni, mida mõlemat sponsoreeris Helsinn. Esimene oli mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrolliga kontseptsiooni tõestamise uuring (NCT00672074, 117 patsienti, lõpetatud 2009. aastal, avaldatud kui Beck jt, 2014). Selles talus ipamoreliin hästi, kuid peamine efektiivsusnäitaja jäi saavutamata: aeg esimesest annusest kuni standardiseeritud tahke toidu talumiseni ei erinenud platseebost oluliselt ning ka sekundaarsed efektiivsusanalüüsid ei näidanud olulisi erinevusi. Autorid ise nimetavad piiranguna uuringu väiksust ja patsientide mitmekesiseid põhihaigusi. Järgnes suurem randomiseeritud, platseebokontrolliga 2. faasi annuse leidmise uuring (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 patsienti, aastatel 2011 kuni 2014). Pärast selle lõppemist arendus peatati; selle suurema uuringu tulemusi ei avaldatud kunagi ClinicalTrials.gov-is ega trükis, mistõttu suurim kontrollitud andmekogum ipamoreliini kohta ei ole avalikult kättesaadav. Need uuringud ja registrikanded ei tõesta konkreetse ipamoreliini toote müügiluba. 3. faasi andmed, pikaajalised andmed ja uuringud teiste näidustuste kohta puuduvad täielikult. Sellest tõendusbaasist ei saa teha järeldusi tõhususe ega ohutuse kohta, seda vähem reguleerimata uurimismaterjali kohta.

Küsimused uurimistöö kohta

Mille jaoks on ipamoreliini uuringutes uuritud?

Ipamoreliin kirjeldati 1990. aastatel selektiivse kasvuhormooni sekretagoogina: esmakirjelduses uuriti kasvuhormooni vabanemist raku-, roti- ja seamudelites ning järeluuringus farmakokineetikat ja kasvuhormooni vastust tervetel vabatahtlikel. Kontrollitud kliinilises programmis katsetati ainet kahes 2. faasi uuringus prokineetikumidena postoperatiivse iileuse korral pärast soolerezektsiooni. Tänapäeval kasutatakse seda uuringutes peamiselt farmakoloogilise vahendina greliini retseptori vahendatud selektiivse kasvuhormooni vabanemise uurimiseks.

Milline on ipamoreliini tõendusmaterjali seis?

Olemas on prekliiniline kirjeldus, üks uuring tervete vabatahtlikega ja kaks platseebokontrolliga 2. faasi uuringut postoperatiivse iileuse valdkonnas: avaldatud kontseptsiooni tõestamise uuring 117 patsiendiga, mis ei saavutanud peamist efektiivsusnäitajat (aeg esimesest annusest kuni standardiseeritud tahke toidu talumiseni), ning suurem annuse leidmise uuring 320 patsiendiga (aastatel 2011 kuni 2014), mille tulemusi ei avaldatud kunagi. Viidatud arendusprogramm peatati pärast neid uuringuid ega esita avaldatud 3. faasi tulemusi. Need aruanded ei tõesta konkreetse toote müügiluba. Sellest tõendusbaasist ei saa teha järeldusi tõhususe ega ohutuse kohta, sealhulgas ringluses olevate reguleerimata toodete kohta.

Allikad

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (2. faas, postoperatiivne iileus, 117 patsienti)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, 2. faasi annuse leidmine, 320 patsienti, tulemused avaldamata)