NAD+

Meccanismo d'azione

NAD+ è l'accettore centrale di elettroni del metabolismo catabolico: nel ciclo redox NAD+/NADH accetta equivalenti riducenti dalla glicolisi, dalla beta-ossidazione e dal ciclo dell'acido citrico e li cede nuovamente al complesso I mitocondriale della catena respiratoria. Oltre alla chimica redox, NAD+ viene consumato da enzimi di segnalazione. Le sirtuine (da SIRT1 a SIRT7, deacilasi di classe III NAD+-dipendenti, con ulteriori attività enzimatiche in alcuni membri della famiglia) scindono nicotinammide durante la catalisi e modulano, tra l'altro, programmi dipendenti da PGC-1alpha-, FOXO- e p53; PARP1 utilizza NAD+ per la poli-ADP-ribosilazione nella risposta al danno del DNA; le ectoenzimi CD38 e CD157, nonché SARM1, idrolizzano NAD+ e riducono il pool cellulare. Il pool viene reintegrato soprattutto attraverso la via di recupero (NAMPT, da NMNAT1 a NMNAT3, a partire da nicotinammide, NR e NMN) e de novo dal triptofano attraverso la via della chinurenina. Questa compartimentazione spiega perché la letteratura non equipara l'esposizione extracellulare a NAD+ a un aumento diretto del pool intracellulare.

Stato delle evidenze

La base meccanicistica è ampia: lavori in vitro e modelli di roditori descrivono un declino del NAD+ tissutale associato all'età e gli effetti metabolici dell'aumento del pool, per esempio tramite inibizione di CD38. Nell'uomo, tuttavia, i dati controllati riguardano soprattutto i precursori NR e NMN, non NAD+ stesso; lo studio NADPARK era uno studio di fase 1 randomizzato in doppio cieco con NR nella malattia di Parkinson, progettato per sicurezza, fattibilità e dimostrazione dell'interazione con il bersaglio, non per efficacia clinica. Per NAD+ somministrato per via sistemica esiste un piccolo studio pilota in aperto del metaboloma NAD+ plasmatico e urinario durante un'infusione di sei ore, con numerosità molto ridotta (otto persone nel gruppo di infusione, tre nel gruppo di controllo con soluzione fisiologica) e senza cecità. Nessuna delle fonti qui citate riporta un'emivita plasmatica pubblicata per NAD+ somministrato per via sistemica; il valore di circa 1,5 ore riportato nel calcolatore dei peptidi è una stima priva di una fonte primaria documentata. Restano aperti l'assorbimento cellulare e le vie di degradazione del NAD+ extracellulare, le relazioni dose-risposta e i dati a lungo termine. Non esistono dati sugli endpoint di fase 3 né un'autorizzazione di NAD+ come medicinale. La letteratura sui precursori e quella su NAD+ non sono intercambiabili.

Conservazione e gestione

Come di consueto per le sostanze di ricerca liofilizzate: conservare al fresco, all'asciutto e al riparo dalla luce, mantenendo il contenitore chiuso. Dopo ricostituzione sono descritti la conservazione refrigerata e l'uso limitato a pochi giorni; si evitano cicli ripetuti di congelamento-scongelamento. Si tratta di indicazioni generiche di manipolazione, non di dati di stabilità specifici del prodotto.

Domande sullo stato della ricerca

Per quali finalità NAD+ viene studiato nella ricerca?

NAD+ viene studiato come cofattore redox e come substrato di enzimi che consumano NAD+, soprattutto nel contesto della funzione mitocondriale, del metabolismo dell'invecchiamento, della risposta al danno del DNA e della neurodegenerazione. Un tema ricorrente è il declino del pool di NAD+ associato all'età, osservato nei modelli tissutali, e la questione se e come possa essere influenzato. Si tratta di quesiti meccanicistici e non indicano alcun beneficio clinico.

Qual è lo stato delle evidenze su NAD+?

I dati preclinici sono ampi, mentre quelli nell'uomo sono scarsi e in gran parte indiretti: gli studi controllati riguardano per lo più i precursori NR e NMN, come uno studio randomizzato di fase 1 con NR. Per NAD+ stesso somministrato per via sistemica esiste essenzialmente un piccolo studio pilota in aperto del metaboloma plasmatico e urinario durante un'infusione. Da ciò non si possono trarre conclusioni affidabili su efficacia o sicurezza e i dati sui precursori non devono essere trasferiti a NAD+.

Fonti

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171