TB-500

Meccanismo d'azione

TB-500 viene studiato come controparte sintetica della timosina beta-4 (Tβ4), il cui motivo centrale di legame dell'actina (LKKTETQ) sequestra l'actina G monomerica e regola così la dinamica della polimerizzazione dell'actina nel citoscheletro. Nei modelli preclinici tale interazione con l'actina è associata a una maggiore migrazione di cellule endoteliali, cheratinociti e fibroblasti nel tessuto lesionato. A valle, la letteratura descrive l'attivazione dell'asse di sopravvivenza ILK-PI3K-Akt, l'angiogenesi mediata da VEGF e il rimodellamento della matrice extracellulare tramite metalloproteinasi della matrice (MMPs), insieme all'attenuazione della segnalazione infiammatoria dipendente da NF-κB. Nel cuore di topo adulto, Tβ4 è stata inoltre associata all'attivazione di cellule progenitrici epicardiche quiescenti Wt1-positive dopo lesione miocardica (Smart et al., Nature 2011). Queste osservazioni a livello delle vie di segnalazione derivano da colture cellulari e modelli animali e non dimostrano alcun effetto terapeutico.

Stato delle evidenze

La base di evidenze è dominata dalla ricerca preclinica. Studi in vitro caratterizzano la funzione di sequestro dell'actina di Tβ4; modelli animali descrivono una guarigione dermica accelerata e, dopo infarto miocardico sperimentale nei topi, l'attivazione di cellule progenitrici epicardiche (Treadwell et al. 2012; Smart et al. 2011). I primi dati nell'uomo esistono solo per Tβ4 di grado farmaceutico: uno studio di fase 1 randomizzato e controllato con placebo, a dose singola e multipla, con Tβ4 endovenosa (RGN-352) in volontari sani ha valutato sicurezza e farmacocinetica (Ruff et al. 2010), e sono stati riportati piccoli studi sulla guarigione delle ferite in pazienti con ulcere da pressione o venose. Finora esistono studi di fase 3 solo per una formulazione topica di collirio di Tβ4 (RGN-259) nella cheratopatia neurotrofica e nell'occhio secco; lo studio pubblicato sulla cheratopatia neurotrofica ha incluso 18 pazienti e ha mancato di poco il proprio endpoint primario (Sosne et al. 2023). Non esistono dati di fase 3 per Tβ4 o TB-500 somministrati per via sistemica e nessuna autorità dei medicinali ha autorizzato Tβ4 o TB-500 per alcuna indicazione. TB-500, come sostanza chimica di ricerca, non ha seguito uno sviluppo clinico; nella chimica analitica compare soprattutto come sostanza bersaglio nei controlli antidoping (Ho et al. 2012). Non è chiarito se i risultati preclinici siano trasferibili all'uomo; efficacia e sicurezza non sono dimostrate.

Conservazione e gestione

Per i peptidi liofilizzati si applicano le consuete regole generali di manipolazione: conservare al fresco, all'asciutto e al riparo dalla luce. Dopo ricostituzione, le soluzioni peptidiche sono conservate refrigerate nella pratica di laboratorio e utilizzate entro pochi giorni; in genere si evitano cicli ripetuti di congelamento-scongelamento.

Domande sullo stato della ricerca

Per quali finalità TB-500 viene studiato nella ricerca?

TB-500, ossia timosina beta-4, viene studiato soprattutto in modelli preclinici di guarigione delle ferite, migrazione cellulare, angiogenesi e riparazione cardiaca. Al centro vi è la funzione di legame dell'actina del peptide, che studi su colture cellulari e animali associano alla rigenerazione tissutale. TB-500 è inoltre oggetto di ricerca analitica nei controlli antidoping.

Qual è lo stato delle evidenze su TB-500?

I dati sono prevalentemente preclinici: lavori in vitro e modelli animali di tessuto cutaneo e cardiaco. Per Tβ4 di grado farmaceutico esistono uno studio di fase 1 in volontari sani, piccoli primi studi sulla guarigione delle ferite e studi di fase 3 con una formulazione topica di collirio i cui endpoint primari non sono stati raggiunti; per l'uso sistemico mancano dati di fase 3 e autorizzazioni regolatorie. Efficacia e sicurezza nell'uomo non sono dimostrate.

Fonti

1. Bock-Marquette et al., Nature 2004 (ILK/PI3K-Akt axis)DOI: 10.1038/nature03000PMID: 15565145
2. Treadwell et al., Ann N Y Acad Sci 2012DOI: 10.1111/j.1749-6632.2012.06717.xPMID: 23050815
3. Smart et al., Nature 2011DOI: 10.1038/nature10188PMID: 21654746
4. Ruff et al., Ann N Y Acad Sci 2010DOI: 10.1111/j.1749-6632.2010.05474.xPMID: 20536472
5. Sosne et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms24010554PMID: 36613994
6. Ho et al., J Chromatogr A 2012DOI: 10.1016/j.chroma.2012.09.043PMID: 23084823