Meccanismo d'azione
Tirzepatide lega e attiva sia il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR) sia il recettore GLP-1 (GLP-1R). Nella caratterizzazione preclinica (Coskun et al. 2018), la molecola ha mostrato al GIPR un'affinità di legame comparabile al GIP nativo e al GLP-1R un'affinità inferiore a quella del GLP-1 nativo, un profilo deliberatamente sbilanciato. Nei modelli di studio, l'attivazione di GLP-1R è associata a secrezione insulinica glucosio-dipendente, soppressione del rilascio di glucagone, ritardato svuotamento gastrico e regolazione centrale dell'appetito tramite circuiti ipotalamici di sazietà; la componente GIPR è associata a effetti aggiuntivi nel tessuto adiposo, inclusa la sensibilità insulinica degli adipociti. La catena laterale diacida grassa C20 media il legame all'albumina e prolunga l'emivita plasmatica a circa 120 ore, ovvero circa 5 giorni (SURPASS-1, Eli Lilly).
Stato delle evidenze
La base di evidenze su Tirzepatide è insolitamente ampia per un peptide di questa classe. Alla farmacologia recettoriale in vitro e ai modelli di roditori della caratterizzazione preclinica (Coskun et al. 2018) sono seguiti studi di fase 1 e fase 2 e due grandi programmi di fase 3: SURPASS nel diabete di tipo 2, incluso lo studio SURPASS-1 controllato con placebo e il confronto diretto con semaglutide (SURPASS-2), e SURMOUNT nell'obesità (SURMOUNT-1). Il prodotto farmaceutico è autorizzato come Mounjaro (diabete di tipo 2; FDA 2022, autorizzazione UE tramite EMA) e come Zepbound (gestione cronica del peso; FDA 2023). Restano aperti gli effetti a lungo termine oltre la durata degli studi, l'andamento dopo la sospensione e gli esiti in popolazioni non coperte dai criteri di inclusione degli studi. Tutti i dati citati sono stati generati con il prodotto farmaceutico in condizioni cliniche controllate; non consentono conclusioni su efficacia o sicurezza del materiale di ricerca.
Conservazione e gestione
I peptidi liofilizzati sono generalmente conservati in luogo fresco e asciutto, al riparo dalla luce; per la conservazione a lungo termine la letteratura descrive temperature da 2 a 8 °C o inferiori. Dopo la ricostituzione, le soluzioni peptidiche sono solitamente mantenute refrigerate e utilizzate entro pochi giorni; si evitano cicli ripetuti di congelamento e scongelamento. Non sono disponibili dati di stabilità specifici del prodotto per il materiale di ricerca.
Domande sullo stato della ricerca
- Per quale scopo Tirzepatide è studiato?
- Tirzepatide è studiato soprattutto nella ricerca metabolica, in particolare sulla regolazione del metabolismo del glucosio e del peso corporeo. I programmi clinici SURPASS (diabete di tipo 2) e SURMOUNT (obesità) costituiscono il nucleo degli studi pubblicati. Inoltre, la sostanza funge da strumento per studiare meccanicisticamente il contributo del recettore GIP alla farmacologia degli agonisti duali delle incretine.
- Qual è lo stato delle evidenze su Tirzepatide?
- La sostanza è stata caratterizzata in fase preclinica e studiata in ampi programmi dalla fase 1 alla fase 3; il prodotto farmaceutico è autorizzato come Mounjaro e Zepbound. Tirzepatide rientra quindi tra i peptidi meglio documentati della sua classe. Tuttavia, i dati si riferiscono al medicinale in condizioni di studio controllate e non possono essere trasferiti al materiale di ricerca.
Fonti
- Coskun et al., Mol Metab 2018DOI: 10.1016/j.molmet.2018.09.009PMID: 30473097
- Rosenstock et al., Lancet 2021 (SURPASS-1)DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6PMID: 34186022
- Frías et al., NEJM 2021 (SURPASS-2)DOI: 10.1056/NEJMoa2107519PMID: 34170647
- Jastreboff et al., NEJM 2022 (SURMOUNT-1)DOI: 10.1056/NEJMoa2206038PMID: 35658024
- EMA: Mounjaro (EPAR)