Meccanismo d'azione
Retatrutide (LY3437943) è un agonista a molecola singola di tre recettori accoppiati a proteine G: il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR), il recettore del peptide glucagone-simile-1 (GLP-1R) e il recettore del glucagone (GCGR). L'attivazione di GLP-1R è associata alla secrezione di insulina glucosio-dipendente e alla riduzione della segnalazione dell'appetito mediante circuiti ipotalamici della sazietà; l'attivazione di GIPR potenzia la secrezione di insulina ed è discussa come possibile fattore attenuante della nausea; l'attivazione di GCGR stimola nei modelli preclinici l'ossidazione lipidica epatica e aumenta il dispendio energetico e la termogenesi. Il peptide reca una modifica con acido grasso che rallenta l'eliminazione; nel programma di fase 2 è stata riportata un'emivita di circa sei giorni (circa 144 ore), che ha consentito la somministrazione settimanale negli studi (Jastreboff et al., NEJM 2023). La farmacologia recettoriale del composto in studio è descritta in vitro e in modelli animali da Coskun et al. (Cell Metabolism 2022).
Stato delle evidenze
Le evidenze pubblicate comprendono caratterizzazione preclinica e fasi cliniche iniziali e intermedie. Coskun et al. (Cell Metabolism 2022) descrivono la scoperta di LY3437943, inclusi farmacologia recettoriale in vitro, modelli animali e primi dati clinici di proof-of-concept. Sono stati pubblicati due studi randomizzati di fase 2: negli adulti con obesità, Jastreboff et al. (NEJM 2023) hanno riportato variazioni dose-dipendenti del peso corporeo nell'arco di 48 settimane; nel diabete di tipo 2, Rosenstock et al. (Lancet 2023) hanno riportato variazioni di HbA1c e peso corporeo rispetto a placebo e dulaglutide. È in corso un programma di fase 3 (TRIUMPH), incluso uno studio sugli esiti cardiovascolari e renali (NCT06383390); i risultati non sono stati pubblicati. Retatrutide non è autorizzato da alcuna autorità regolatoria. Efficacia, sicurezza e tollerabilità a lungo termine non sono state stabilite; i risultati della fase 2 si basano su popolazioni e durate limitate e richiedono conferma nella fase 3. In questa fase non si possono trarre conclusioni su beneficio terapeutico o rischio.
Conservazione e gestione
Per i peptidi liofilizzati si applicano principi di manipolazione generici e ben documentati: conservare al fresco, all'asciutto e al riparo dalla luce. Dopo la ricostituzione, le soluzioni peptidiche sono generalmente mantenute refrigerate (da 2 a 8 °C) e utilizzate solo per alcuni giorni. I dati di stabilità specifici del prodotto per il materiale di ricerca Retatrutide non sono qui documentati.
Domande sullo stato della ricerca
- Per quali finalità Retatrutide è studiato?
- Retatrutide è studiato nella ricerca metabolica, soprattutto in studi clinici su obesità e diabete di tipo 2. Gli studi di fase 2 pubblicati hanno esaminato peso corporeo e parametri glicemici; il programma di fase 3 in corso (TRIUMPH) include anche esiti cardiovascolari e renali. L'attivazione simultanea dei recettori GIP, GLP-1 e del glucagone è al centro dell'interesse di ricerca.
- Qual è l'attuale stato delle evidenze su Retatrutide?
- È disponibile una caratterizzazione preclinica e di fase 1 pubblicata (Coskun et al., 2022), insieme a due studi randomizzati di fase 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023; Rosenstock et al., Lancet 2023). Sono in corso studi di fase 3 e i relativi risultati non sono ancora stati pubblicati. Retatrutide non è un medicinale autorizzato; efficacia e sicurezza a lungo termine non sono state stabilite.
Fonti
- Jastreboff et al., NEJM 2023DOI: 10.1056/NEJMoa2301972PMID: 37366315
- Coskun et al., Cell Metab 2022DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013PMID: 35985340
- Rosenstock et al., Lancet 2023DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-XPMID: 37385280
- ClinicalTrials.gov NCT06383390 (TRIUMPH-Outcomes, Phase 3)