Механизам на дејство

CJC-1295 (без DAC) дејствува како агонист на рецепторот на хормонот што го ослободува хормонот на раст (GHRH-R) на соматотропните клетки на предниот дел од хипофизата. Врзувањето за рецепторот ја активира сигнализацијата поврзана со протеинот Gs (cAMP/PKA) и ја поттикнува синтезата и ослободувањето на ендогениот хормон на раст (GH), кој потоа ја поттикнува хепаталната продукција на IGF-1. Структурна основа е активниот фрагмент GRF(1-29) на човечкиот GHRH; четири замени (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) ја зголемуваат стабилноста кон ензимската разградба, особено од дипептидил пептидаза-4. За разлика од варијантата со DAC, овој облик не носи малеимидопропионилен поврзувач за ковалентно врзување за серумскиот албумин, поради што времето на циркулација останува кратко. Бидејќи соматостатинот и IGF-1 продолжуваат да дејствуваат со негативна повратна врска врз оската, пулсирачкиот образец на хипофизата во принцип останува зачуван, што го разликува од примената на егзоген GH. Зачуваната пулсатилност, сепак, е забележана само за варијантата со DAC, при која истовремено значително пораснале базалните нивоа на GH (Ionescu и Frohman, 2006); за обликот без DAC такви податоци не постојат.

Состојба на доказите

Објавените докази кај луѓето во голема мера се однесуваат не на овој облик, туку на варијантата со DAC што врзува албумин. Teichman и соработниците (JCEM 2006) го проучувале CJC-1295 со DAC во рандомизирани, плацебо-контролирани рани студии кај здрави возрасни и известиле за покачувања на GH и IGF-1 зависни од дозата, како и за проценет полуживот од 5,8 до 8,1 ден; Ionescu и Frohman (JCEM 2006) опишале зачувана пулсатилност на секрецијата на GH за истата супстанца. Претклиничката работа во клеточни култури на хипофиза и на модели на стаорци (Jetté и соработници, Endocrinology 2005) и кај глувци без генот за GHRH (Alba и соработници, 2006) исто така се однесува на конјугатот што врзува албумин; Jetté и соработниците го споредиле со неизменетиот hGRF(1-29), а не со тетрасупституираниот облик без DAC. За самиот облик без DAC не постојат објавени контролирани студии кај луѓе. Често цитираниот полуживот од приближно 30 минути за тој краткодејствувачки облик не е документиран во ниту еден од овде наведените примарни извори; вредноста што ја измериле Teichman и соработниците ѝ припаѓа на варијантата со DAC и не може да се пренесе на него. Цитираните истражувања не докажуваат одобрување за конкретен производ без DAC. Memdouh и соработниците (2021) расправаат за оваа класа супстанци во контекст на супстанци забранети од WADA и на аналитичко откривање. Податоци од фаза 2 и 3, долгорочна безбедност и студии за крајни исходи недостасуваат.

Прашања за истражувањето

За што се проучува CJC-1295 (без DAC)?

Во средиштето е оската на хормонот на раст: како аналог на GHRH, супстанцијата го насочува хипофизниот GHRH рецептор и со тоа ослободувањето на ендогениот GH и низводната продукција на IGF-1. На тоа ниво истражувањата го испитуваат врзувањето за рецепторот, стабилноста кон ензимската разградба и образецот на секреција во споредба со неизменетиот GRF(1-29). Втор правец на работа е аналитички и се однесува на откривањето на аналози на GHRH во допинг контролата.

Каква е состојбата на доказите за CJC-1295 (без DAC)?

Оскудни се и во голема мера се однесуваат на друг молекуларен облик. Контролирани податоци кај луѓето постојат за варијантата со DAC од рани студии, но не и за обликот без DAC; претклиничката работа во клеточна култура и на модели на глодари, што обично се цитира покрај тоа, исто така се однесува на конјугатот што врзува албумин. Цитираните извори не нудат докази од фаза 3 или долгорочна безбедност за обликот без DAC и не докажуваат одобрување за негов производ. Наодите за конјугатот со DAC не можат да ја докажат ефикасноста, безбедноста или фармакокинетиката на модифицираниот GRF(1-29) без тој поврзувач.

Извори

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524

Механизам на дејство

CJC-1295 (без DAC) дејствува како агонист на рецепторот на хормонот што го ослободува хормонот на раст (GHRH-R) на соматотропните клетки на предниот дел од хипофизата. Врзувањето за рецепторот ја активира сигнализацијата поврзана со протеинот Gs (cAMP/PKA) и ја поттикнува синтезата и ослободувањето на ендогениот хормон на раст (GH), кој потоа ја поттикнува хепаталната продукција на IGF-1. Структурна основа е активниот фрагмент GRF(1-29) на човечкиот GHRH; четири замени (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) ја зголемуваат стабилноста кон ензимската разградба, особено од дипептидил пептидаза-4. За разлика од варијантата со DAC, овој облик не носи малеимидопропионилен поврзувач за ковалентно врзување за серумскиот албумин, поради што времето на циркулација останува кратко. Бидејќи соматостатинот и IGF-1 продолжуваат да дејствуваат со негативна повратна врска врз оската, пулсирачкиот образец на хипофизата во принцип останува зачуван, што го разликува од примената на егзоген GH. Зачуваната пулсатилност, сепак, е забележана само за варијантата со DAC, при која истовремено значително пораснале базалните нивоа на GH (Ionescu и Frohman, 2006); за обликот без DAC такви податоци не постојат.

Состојба на доказите

Објавените докази кај луѓето во голема мера се однесуваат не на овој облик, туку на варијантата со DAC што врзува албумин. Teichman и соработниците (JCEM 2006) го проучувале CJC-1295 со DAC во рандомизирани, плацебо-контролирани рани студии кај здрави возрасни и известиле за покачувања на GH и IGF-1 зависни од дозата, како и за проценет полуживот од 5,8 до 8,1 ден; Ionescu и Frohman (JCEM 2006) опишале зачувана пулсатилност на секрецијата на GH за истата супстанца. Претклиничката работа во клеточни култури на хипофиза и на модели на стаорци (Jetté и соработници, Endocrinology 2005) и кај глувци без генот за GHRH (Alba и соработници, 2006) исто така се однесува на конјугатот што врзува албумин; Jetté и соработниците го споредиле со неизменетиот hGRF(1-29), а не со тетрасупституираниот облик без DAC. За самиот облик без DAC не постојат објавени контролирани студии кај луѓе. Често цитираниот полуживот од приближно 30 минути за тој краткодејствувачки облик не е документиран во ниту еден од овде наведените примарни извори; вредноста што ја измериле Teichman и соработниците ѝ припаѓа на варијантата со DAC и не може да се пренесе на него. Цитираните истражувања не докажуваат одобрување за конкретен производ без DAC. Memdouh и соработниците (2021) расправаат за оваа класа супстанци во контекст на супстанци забранети од WADA и на аналитичко откривање. Податоци од фаза 2 и 3, долгорочна безбедност и студии за крајни исходи недостасуваат.

Прашања за истражувањето

За што се проучува CJC-1295 (без DAC)?

Во средиштето е оската на хормонот на раст: како аналог на GHRH, супстанцијата го насочува хипофизниот GHRH рецептор и со тоа ослободувањето на ендогениот GH и низводната продукција на IGF-1. На тоа ниво истражувањата го испитуваат врзувањето за рецепторот, стабилноста кон ензимската разградба и образецот на секреција во споредба со неизменетиот GRF(1-29). Втор правец на работа е аналитички и се однесува на откривањето на аналози на GHRH во допинг контролата.

Каква е состојбата на доказите за CJC-1295 (без DAC)?

Оскудни се и во голема мера се однесуваат на друг молекуларен облик. Контролирани податоци кај луѓето постојат за варијантата со DAC од рани студии, но не и за обликот без DAC; претклиничката работа во клеточна култура и на модели на глодари, што обично се цитира покрај тоа, исто така се однесува на конјугатот што врзува албумин. Цитираните извори не нудат докази од фаза 3 или долгорочна безбедност за обликот без DAC и не докажуваат одобрување за негов производ. Наодите за конјугатот со DAC не можат да ја докажат ефикасноста, безбедноста или фармакокинетиката на модифицираниот GRF(1-29) без тој поврзувач.

Извори

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524