Werkingsmechanisme

Bremelanotide is een niet-selectieve agonist van de melanocortinereceptorfamilie. De Amerikaanse productinformatie beschrijft de volgorde van potentie als MC1R, MC4R, MC3R, MC5R en MC2R. Bij therapeutische concentraties zijn vooral MC1R en MC4R relevant. Neuronen met MC4R bevinden zich in verschillende delen van het centrale zenuwstelsel. Activering van deze receptor wordt besproken als mogelijke verklaring voor de waargenomen effecten op seksueel verlangen. De productinformatie vermeldt echter uitdrukkelijk dat het mechanisme waarmee HSDD-symptomen verbeteren niet bekend is. MC1R-activatie in melanocyten verklaart de plaatselijke hyperpigmentatie die in studies is gezien. Na een enkelvoudige subcutane toediening rapporteert de productinformatie een terminale halfwaardetijd van ongeveer 2,7 uur, met een bereik van 1,9 tot 4,0 uur. De klaring was 6,5 liter per uur en het verdelingsvolume ongeveer 25 liter. Afbraak verloopt via hydrolyse van de amidebindingen van het cyclische peptide. Deze gegevens betreffen de onderzochte geneesmiddelbereiding.

Stand van het bewijs

Het ontwikkelingsprogramma omvatte twee identiek opgezette, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studies binnen RECONNECT: NCT02333071 en NCT02338960. Er werden 1.267 premenopauzale vrouwen met HSDD gerandomiseerd, 635 naar bremelanotide en 632 naar placebo. De dubbelblinde periode duurde 24 weken; daarna volgde een open verlenging van 52 weken. Beide primaire eindpunten werden in beide studies statistisch significant bereikt, maar de gemiddelde effecten waren matig. De FSFI-score voor verlangen, op een schaal van 1,2 tot 6,0, steeg gemiddeld met 0,5 en 0,6 punten bij het middel tegenover 0,2 bij placebo. De FSDS-DAO Q13-score voor ervaren last, op een schaal van 0 tot 4, daalde met 0,7 tegenover 0,4 punten. Misselijkheid kwam voor bij 40% tegenover 1,3% bij placebo. De productinformatie noemt ook tijdelijke bloeddrukstijgingen en vermeldt ongecontroleerde hypertensie en bekende hart- en vaatziekten als contra-indicaties. De FDA-toelating van 21 juni 2019, NDA 210557, geldt uitsluitend voor verworven, gegeneraliseerde HSDD bij premenopauzale vrouwen. Drugs@FDA vermeldt Cosette Pharmaceuticals als houder. De gegevens zijn verkregen met het afgewerkte geneesmiddel onder gecontroleerde omstandigheden. Ze kunnen niet worden overgedragen op andere groepen, andere onderzoeksdoelen of ongereguleerd materiaal.

Vragen over het onderzoek

In welke klinische context is PT-141 onderzocht?

RECONNECT onderzocht bremelanotide in twee placebogecontroleerde fase 3-studies bij premenopauzale vrouwen met verworven, gegeneraliseerde HSDD. Dit vormde de basis voor de FDA-toelating van Vyleesi in 2019. De indicatie omvat geen mannen of postmenopauzale vrouwen en betreft geen verbetering van seksuele prestaties. Daarnaast wordt PT-141 gebruikt om melanocortinereceptoren te onderzoeken, vooral MC4R in het centrale zenuwstelsel.

Hoe moet het bewijs voor PT-141 worden beoordeeld?

Twee fase 3-studies, een open verlenging van 52 weken en een FDA-toelating geven een relatief brede basis voor deze peptideklasse. De gemiddelde effecten waren echter matig en misselijkheid kwam bij 40% voor. Een eerder intranasaal programma bij mannen met erectiele disfunctie werd gestaakt, onder meer vanwege bloeddrukstijgingen, en leidde niet tot toelating. Het bewijs betreft een nauw omschreven indicatie en het geneesmiddel; het geldt niet automatisch voor onderzoeksmateriaal.

Bronnen

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, fase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (open verlengingsstudie)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA: toelatingsdocumentatie NDA 210557 (Vyleesi, 21 juni 2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (Amerikaanse productinformatie, FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (overzichtsartikel over melanocortineonderzoek)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasaal onderzoek naar erectiele disfunctie bij mannen)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Werkingsmechanisme

Bremelanotide is een niet-selectieve agonist van de melanocortinereceptorfamilie. De Amerikaanse productinformatie beschrijft de volgorde van potentie als MC1R, MC4R, MC3R, MC5R en MC2R. Bij therapeutische concentraties zijn vooral MC1R en MC4R relevant. Neuronen met MC4R bevinden zich in verschillende delen van het centrale zenuwstelsel. Activering van deze receptor wordt besproken als mogelijke verklaring voor de waargenomen effecten op seksueel verlangen. De productinformatie vermeldt echter uitdrukkelijk dat het mechanisme waarmee HSDD-symptomen verbeteren niet bekend is. MC1R-activatie in melanocyten verklaart de plaatselijke hyperpigmentatie die in studies is gezien. Na een enkelvoudige subcutane toediening rapporteert de productinformatie een terminale halfwaardetijd van ongeveer 2,7 uur, met een bereik van 1,9 tot 4,0 uur. De klaring was 6,5 liter per uur en het verdelingsvolume ongeveer 25 liter. Afbraak verloopt via hydrolyse van de amidebindingen van het cyclische peptide. Deze gegevens betreffen de onderzochte geneesmiddelbereiding.

Stand van het bewijs

Het ontwikkelingsprogramma omvatte twee identiek opgezette, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studies binnen RECONNECT: NCT02333071 en NCT02338960. Er werden 1.267 premenopauzale vrouwen met HSDD gerandomiseerd, 635 naar bremelanotide en 632 naar placebo. De dubbelblinde periode duurde 24 weken; daarna volgde een open verlenging van 52 weken. Beide primaire eindpunten werden in beide studies statistisch significant bereikt, maar de gemiddelde effecten waren matig. De FSFI-score voor verlangen, op een schaal van 1,2 tot 6,0, steeg gemiddeld met 0,5 en 0,6 punten bij het middel tegenover 0,2 bij placebo. De FSDS-DAO Q13-score voor ervaren last, op een schaal van 0 tot 4, daalde met 0,7 tegenover 0,4 punten. Misselijkheid kwam voor bij 40% tegenover 1,3% bij placebo. De productinformatie noemt ook tijdelijke bloeddrukstijgingen en vermeldt ongecontroleerde hypertensie en bekende hart- en vaatziekten als contra-indicaties. De FDA-toelating van 21 juni 2019, NDA 210557, geldt uitsluitend voor verworven, gegeneraliseerde HSDD bij premenopauzale vrouwen. Drugs@FDA vermeldt Cosette Pharmaceuticals als houder. De gegevens zijn verkregen met het afgewerkte geneesmiddel onder gecontroleerde omstandigheden. Ze kunnen niet worden overgedragen op andere groepen, andere onderzoeksdoelen of ongereguleerd materiaal.

Vragen over het onderzoek

In welke klinische context is PT-141 onderzocht?

RECONNECT onderzocht bremelanotide in twee placebogecontroleerde fase 3-studies bij premenopauzale vrouwen met verworven, gegeneraliseerde HSDD. Dit vormde de basis voor de FDA-toelating van Vyleesi in 2019. De indicatie omvat geen mannen of postmenopauzale vrouwen en betreft geen verbetering van seksuele prestaties. Daarnaast wordt PT-141 gebruikt om melanocortinereceptoren te onderzoeken, vooral MC4R in het centrale zenuwstelsel.

Hoe moet het bewijs voor PT-141 worden beoordeeld?

Twee fase 3-studies, een open verlenging van 52 weken en een FDA-toelating geven een relatief brede basis voor deze peptideklasse. De gemiddelde effecten waren echter matig en misselijkheid kwam bij 40% voor. Een eerder intranasaal programma bij mannen met erectiele disfunctie werd gestaakt, onder meer vanwege bloeddrukstijgingen, en leidde niet tot toelating. Het bewijs betreft een nauw omschreven indicatie en het geneesmiddel; het geldt niet automatisch voor onderzoeksmateriaal.

Bronnen

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, fase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (open verlengingsstudie)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA: toelatingsdocumentatie NDA 210557 (Vyleesi, 21 juni 2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (Amerikaanse productinformatie, FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (overzichtsartikel over melanocortineonderzoek)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasaal onderzoek naar erectiele disfunctie bij mannen)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919