Peptydy na odchudzanie: GLP-1, GIP i amylina w porównaniu badawczym
Dr. Sieglinde Klaus
Redakcja naukowa · Bergdorf Bioscience
Dr. Sieglinde Klaus
Redakcja naukowa · Bergdorf Bioscience
Peptydy na odchudzanie stanowią w badaniach klasę agonistów receptorowych, które w modelach zwierzęcych i badaniach klinicznych wykazują zależną od dawki redukcję masy ciała. Trzy najintensywniej badane mechanizmy działania to agonizm receptorów GLP-1, GIP i amyliny, których przykładami są retatrutyd, tirzepatyd, semaglutyd i kagrilintyd. Niniejszy przewodnik przedstawia stan badań w sposób neutralny, wyłącznie w ramach porównania badawczego i bez jakichkolwiek stwierdzeń dotyczących stosowania u ludzi.
Termin "peptydy na odchudzanie" opisuje w kontekście naukowym syntetyczne analogi peptydowe endogennych hormonów inkretynowych i sytości, które służą jako substancje badawcze do analizy gospodarki energetycznej i modeli otyłości. Istotne klasy receptorów to GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1), GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), receptor glukagonu (GCG-R) oraz receptor amyliny. W badaniach przedklinicznych i klinicznych receptory te są adresowane pojedynczo lub w kombinacji.
Retatrutyd (kod badawczy LY3437943) jest potrójnym agonistą, który wiąże jednocześnie GIP, GLP-1 i glukagon, odróżniając się tym od podwójnego agonisty GIP/GLP-1, tirzepatydu, oraz od monoagonisty GLP-1, semaglutydu. W badaniu fazy 2 Jastreboff i wsp., 2023 autorzy odnotowali u n=338 uczestników badania zależną od dawki redukcję masy ciała sięgającą do -24,2 procent po 48 tygodniach wobec -2,1 procent w grupie placebo.
Wszystkie substancje wymienione w tym przewodniku to peptydy badawcze. Dane pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych nad odpowiednimi kandydatami na substancje czynne i opisują wyłącznie charakterystykę farmakologiczną tych cząsteczek, a nie ich zastosowanie poza kontekstem badawczym. Pogłębiony przegląd znajduje się w przewodniku o retatrutydzie oraz w przewodniku o tirzepatydzie.
Peptydy GLP-1 na odchudzanie działają w badaniach poprzez receptor GLP-1, który uczestniczy w regulacji sytości, opróżniania żołądka i zależnego od glukozy wydzielania insuliny. Monoagonizm GLP-1 uznaje się za najdłużej badany mechanizm tej klasy substancji, stanowiący punkt odniesienia dla wszystkich nowszych cząsteczek wielorecepterowych.
Semaglutyd 2,4 mg jest prototypowym monoagonistą GLP-1. W badaniu fazy 3 STEP 1 Wilding i wsp., 2021 autorzy odnotowali u n=1961 uczestników badania średnią zmianę masy ciała o -14,9 procent wobec -2,4 procent w grupie placebo po 68 tygodniach; 86 procent grupy otrzymującej substancję czynną osiągnęło w tym modelu redukcję o co najmniej 5 procent.
Mechanizm leżący u podstaw działania opiera się na opóźnionym opróżnianiu żołądka oraz ośrodkowej modulacji sygnału sytości. Ponieważ wydzielanie insuliny jest wyzwalane zależnie od poziomu glukozy, ryzyko hipoglikemii w charakterystyce przedklinicznej pozostaje niskie. Z tego profilu referencyjnego badania wywodzą pytanie, czy dodatkowa aktywacja receptorów GIP, glukagonu lub amyliny wywołuje addytywne efekty na gospodarkę energetyczną. Właśnie to pytanie stanowi centrum rozwoju agonistów wielorecepterowych, omawianego w kolejnych sekcjach. Bezpośrednie porównanie danych dwóch agonistów wielorecepterowych znajduje się na stronie Retatrutyd vs. Tirzepatyd.
Receptor GIP jest drugim celem inkretynowym i w badaniach jest ściśle powiązany ze szlakiem sygnałowym GLP-1. GIP moduluje wydzielanie insuliny, a ponadto oddziałuje na tkankę tłuszczową oraz na ośrodkowe układy regulacyjne uczestniczące w przyjmowaniu pokarmu. Kombinacja agonizmu GIP i GLP-1 stanowi farmakologiczny fundament agonistów podwójnych.
Tirzepatyd jest prototypowym podwójnym agonistą GIP/GLP-1. W badaniu fazy 3 SURMOUNT-1 Jastreboff i wsp., 2022 autorzy odnotowali u n=2539 uczestników badania średnią redukcję masy ciała o 16,0 procent (5 mg) do około 22,5 procent (15 mg) wobec około 3,1 procent w grupie placebo po 72 tygodniach. Godny uwagi jest skład utraty masy ciała: redukcja masy tłuszczowej była około trzykrotnie wyższa niż redukcja masy beztłuszczowej (33,9 procent wobec 10,9 procent).
W modelu podwójnym udział GIP wzmacnia efekt regulujący apetyt i dodatkowo wpływa na wrażliwość na insulinę. Odsetek uczestników badania, którzy osiągnęli redukcję o co najmniej 25 procent, wzrastał wraz z dawką do 39,7 procent wobec 0,3 procent w grupie placebo. Dane te czynią z agonizmu podwójnego łącznik między klasycznym monoagonizmem GLP-1 a agonizmem potrójnym, który dodaje trzeci receptor.
Retatrutyd różni się od wszystkich agonistów podwójnych i monoagonistów dodatkową aktywacją receptora glukagonu (GCG-R). Podczas gdy GIP i GLP-1 modulują przede wszystkim wydzielanie insuliny i sytość, udział glukagonu odnosi się do przemiany energetycznej: w charakterystyce przedklinicznej Coskun i wsp., 2022 opisano zwiększenie podstawowego wydatku energetycznego oraz podwyższoną wątrobową oksydację lipidów, czyli nasiloną przemianę tłuszczu wątrobowego.
To potrójne działanie receptorowe znajduje odzwierciedlenie w danych klinicznych. W badaniu fazy 2 Jastreboff i wsp., 2023 autorzy odnotowali stopniowane redukcje masy ciała o -8,7 procent (1 mg), -17,1 procent (4 mg), -22,8 procent (8 mg) i -24,2 procent (12 mg) wobec -2,1 procent w grupie placebo. Szczególnie wyraźna była redukcja tłuszczu wątrobowego o około 86 procent w grupie otrzymującej 12 mg, przy czym 93 procent tych uczestników osiągnęło po 48 tygodniach prawidłowe wartości tłuszczu wątrobowego (Sanyal i wsp., 2024), co stanowi wynik o dużym znaczeniu dla badań nad NAFLD i NASH.
Substancja czynna jest oferowana jako liofilizowany proszek o czystości co najmniej 99 procent (HPLC), potwierdzony spektrometrią mas oraz przebadany na obecność endotoksyn.
Powyższe wyniki badań odnoszą się wyłącznie do kandydata na substancję czynną w badaniach klinicznych; nie stanowią one obietnicy korzyści ani powodu do zakupu.
Dalsze ustrukturyzowane porównania danych oferują strony Retatrutyd vs. Tesamorelina oraz Retatrutyd vs. MOTS-c.
Analog amyliny adresuje w kontekście utraty wagi szlak niezależny od GLP-1 i GIP: receptor amyliny, który przekazuje sygnały sytości i opróżniania żołądka poprzez własne ośrodkowe szlaki nerwowe. Przedstawicielem badawczym tej klasy jest kagrilintyd, długo działający analog amyliny. Kluczowe pytanie naukowe brzmi, czy szlaki amyliny i GLP-1 działają addytywnie.
Na to pytanie po raz pierwszy odpowiedziało badanie fazy 1b Enebo i wsp., 2021. U n=95 uczestników badania autorzy odnotowali w ciągu 20 tygodni redukcję masy ciała o -15,7 procent (kagrilintyd 1,2 mg) lub -17,1 procent (kagrilintyd 2,4 mg) w kombinacji z semaglutydem 2,4 mg, w porównaniu z -9,8 procent przy samym semaglutydzie. Był to pierwszy dowód u ludzi na to, że amylina i GLP-1 działają addytywnie.
Stała kombinacja CagriSema była następnie badana w większych badaniach. Badanie fazy 3 REDEFINE 1 (Garvey i wsp., 2025) odnotowało u n=3417 uczestników badania redukcję o -20,4 procent wobec -3,0 procent w grupie placebo po 68 tygodniach. Uzupełniająco badanie fazy 2 Frias i wsp., 2023 dostarcza danych o tej kombinacji w modelu cukrzycowym. Tym samym mechanizm amyliny jest najnowszym elementem badań nad wieloma szlakami sygnałowymi, a hasło analog amyliny utrata wagi stanowi odrębne pole badawcze.
Bezpośrednie porównanie badawcze czterech klas substancji ukazuje istniejącą systematykę. Wszystkie poniższe wartości pochodzą z kontrolowanych placebo badań klinicznych o czasie obserwacji od 48 do 72 tygodni i opisują średnią zmianę masy ciała odpowiednich kandydatów na substancje czynne.
| Substancja | Profil receptorowy | Badanie | Zmiana masy ciała | Placebo | | --- | --- | --- | --- | --- | | Retatrutyd | GIP/GLP-1/Glukagon | Faza 2 (48 tyg.) | -8,7 do -24,2 % | -2,1 % | | Tirzepatyd | GIP/GLP-1 | SURMOUNT-1 (72 tyg.) | -16,0 do -22,5 % | -3,1 % | | Semaglutyd | GLP-1 | STEP 1 (68 tyg.) | -14,9 % | -2,4 % | | Kagrilintyd + Semaglutyd | Amylina + GLP-1 | Faza 1b (20 tyg.) | -15,7 do -17,1 % | -9,8 %* | | CagriSema | Amylina + GLP-1 | REDEFINE 1 (68 tyg.) | -20,4 % | -3,0 % |
*Ramię porównawcze: sam semaglutyd.
Systematyka ta ukazuje spójny trend badawczy: wraz z każdym dodatkowo adresowanym receptorem w tych modelach rośnie zakres odnotowanej redukcji masy ciała. Potrójny agonista retatrutyd wyznacza w analizie fazy 2 Jastreboff i wsp., 2023 najwyższą wartość jednostkową. Jednocześnie badania różnią się czasem trwania, liczbą uczestników i fazą badania, dlatego bezpośrednie porównanie liczbowe musi zawsze uwzględniać te ramy metodologiczne. Kolejne porównanie danych znajduje się na stronie Retatrutyd vs. CJC-1295.
Farmakokinetyka decyduje w badaniach o interwale dawkowania w protokołach badawczych. Wszystkie cztery główne substancje wykazują terminalny okres półtrwania rzędu kilku dni i były podawane w badaniach podskórnie w odstępach tygodniowych.
Dla retatrutydu Urva i wsp., 2022 odnotowali w badaniu first-in-human terminalny okres półtrwania wynoszący około 5 do 7 dni, co odpowiada około 144 do 165 godzinom, z maksymalnym stężeniem w osoczu osiąganym po około 1 do 3 dni oraz kinetyką proporcjonalną do dawki. Dane producenta wskazują na biologiczny okres półtrwania wynoszący około 6 dni. Semaglutyd wykazuje porównywalny okres półtrwania wynoszący około 7 dni (około 165 godzin), co w obu przypadkach uzasadnia interwał tygodniowy.
Tirzepatyd, z okresem półtrwania około 5 dni (około 117 godzin), plasuje się nieco niżej, podczas gdy kagrilintyd jako długo działający analog amyliny wykazuje najdłuższy okres półtrwania w grupie, wynoszący około 7 do 9 dni. Ta kinetyka wyjaśnia, dlaczego kombinacja kagrilintydu i semaglutydu jest farmakologicznie dobrze zestrojona. Do precyzyjnego przeliczenia okresu półtrwania, stanu ustalonego (steady-state) i współczynnika akumulacji służy Kalkulator peptydów, narzędzie farmakokinetyczne modelujące wymienione tu wartości.
Struktura cząsteczkowa wyjaśnia różnice farmakologiczne między peptydami. Retatrutyd jest peptydem o długości 30 aminokwasów z modyfikacją diacidową C18 i amidowanym końcem C. Sekwencja podana w karcie produktu zaczyna się od His i kończy na Gly-Arg-NH2; modyfikacja kwasu tłuszczowego wydłuża okres półtrwania w osoczu poprzez wiązanie z albuminą, mechanizm ugruntowany w chemii peptydów.
Przybliżone masy cząsteczkowe czterech głównych substancji są zbliżone, ale różnią się charakterystycznie:
| Substancja | Wzór sumaryczny (ok.) | Masa cząsteczkowa (ok.) | | --- | --- | --- | | Semaglutyd | C187H291N45O59 | 4113,6 g/mol | | Kagrilintyd | Analog amyliny | 3751,9 g/mol | | Retatrutyd | 30-mer, diacid C18 | ok. 4731 g/mol | | Tirzepatyd | C225H348N48O68 | 4813,5 g/mol |
Wartości te są przybliżone i przed zastosowaniem analitycznym powinny zostać zweryfikowane w bazie danych chemicznych. Zwraca uwagę fakt, że kagrilintyd jako analog amyliny jest najmniejszą cząsteczką w tej grupie, podczas gdy podwójny agonista tirzepatyd stanowi cząsteczkę największą. Retatrutyd, mimo trzech struktur docelowych receptorów, plasuje się w zakresie środkowym, co pokazuje, że selektywność receptorowa nie zależy wyłącznie od wielkości cząsteczki, lecz od dokładnej sekwencji aminokwasowej i modyfikacji chemicznych. Coskun i wsp. szczegółowo opisali profile mocy receptorowej we wszystkich trzech receptorach docelowych.
Dawki podawane w literaturze służą wyłącznie opisowi protokołów badawczych i nie stanowią zalecenia stosowania. Wszystkie wymienione substancje są peptydami badawczymi; przeniesienie dawek badawczych na kontekst stosowania poza kontrolowanymi badaniami nie ma miejsca w niniejszym przewodniku.
W badaniach nad retatrutydem badano zakres dawek od 1 do 12 mg tygodniowo podskórnie. Aby poprawić tolerancję, protokoły badawcze stosowały stopniową eskalację dawki o 2 lub 4 mg co cztery tygodnie, jak opisali Jastreboff i wsp., 2023. To powolne zwiększanie dawki jest powtarzającą się cechą badań nad inkretynami i służy redukcji efektów żołądkowo-jelitowych.
Dla porównania, badania referencyjne badały tirzepatyd w dawkach 5, 10 i 15 mg tygodniowo, semaglutyd przy 2,4 mg tygodniowo i kagrilintyd w dawkach do 2,4 mg tygodniowo.
Na pytanie o najlepsze peptydy do spalania tłuszczu w porównaniu badawczym można odpowiedzieć jedynie poprzez profil receptorowy i skład utraty masy ciała, a nie poprzez ogólne rankingi. Decydujące w badaniach jest to, jaki udział redukcji masy ciała faktycznie przypada na masę tłuszczową, a nie na masę beztłuszczową.
Najbardziej precyzyjny zestaw danych dostarcza SURMOUNT-1: Jastreboff i wsp., 2022 odnotowali dla tirzepatydu około trzykrotnie wyższą redukcję masy tłuszczowej w porównaniu z masą beztłuszczową (33,9 procent wobec 10,9 procent). Retatrutyd uzupełnia ten profil o udział glukagonu, który według Coskun i wsp., 2022 zwiększa wątrobową oksydację lipidów i podstawowy wydatek energetyczny, tworząc bezpośredni związek ze spalaniem tłuszczu w tkance wątrobowej. Odnotowana redukcja tłuszczu wątrobowego o około 86 procent przy 12 mg retatrutydu podkreśla ten aspekt.
Dla samego efektu sytości istotny jest szlak amyliny, podczas gdy GLP-1 spowalnia opróżnianie żołądka. W sensie badawczym nie istnieje więc jeden najlepszy peptyd, lecz komplementarne strategie receptorowe. Potrójny agonista retatrutyd łączy większość tych mechanizmów w jednej cząsteczce i dlatego budzi szczególne zainteresowanie w obecnych badaniach nad otyłością.
Powyższe wyniki badań odnoszą się wyłącznie do kandydata na substancję czynną w badaniach klinicznych; nie stanowią one obietnicy korzyści ani powodu do zakupu.
Prawidłowe przechowywanie ma decydujące znaczenie dla stabilności peptydów. Retatrutyd jest dostarczany jako liofilizowany, stabilny temperaturowo proszek. W stanie liofilizowanym peptyd jest stosunkowo mało wrażliwy, powinien jednak mimo to być przechowywany w chłodnym, suchym i chronionym przed światłem miejscu, aby zapobiec degradacji sekwencji aminokwasowej.
Po rekonstytucji wodą bakteriostatyczną profil wymagań ulega wyraźnej zmianie. Rozpuszczoną substancję należy przechowywać w lodówce w temperaturze około 2 do 8 stopni Celsjusza, ponieważ rozpuszczone peptydy w roztworze wodnym są znacznie bardziej podatne na rozkład hydrolityczny i mikrobiologiczny. Woda bakteriostatyczna zawiera alkohol benzylowy, który hamuje wzrost mikroorganizmów przez kilka tygodni i dlatego jest uznawana w badaniach nad peptydami za standardowy środek do rekonstytucji.
Należy unikać wielokrotnego zamrażania i rozmrażania, ponieważ cykle temperaturowe mogą naruszać trójwymiarową strukturę peptydu. Dla zapewnienia jakości opisany tu materiał jest potwierdzany spektrometrią mas, badany metodą HPLC pod kątem czystości co najmniej 99 procent oraz testowany na obecność endotoksyn. Ta analityka jest warunkiem koniecznym powtarzalnych wyników w badaniach. Długi biologiczny okres półtrwania wynoszący około 6 dni jest właściwością cząsteczki w organizmie i nie należy go mylić ze stabilnością przechowywania rekonstytuowanego roztworu, która jest znacznie krótsza.
W badaniach klinicznych klasy inkretynowej najczęściej występowały efekty żołądkowo-jelitowe. Obejmowały one nudności, wymioty, biegunkę i zaparcia i zazwyczaj były zależne od dawki oraz najbardziej nasilone w pierwszych tygodniach eskalacji dawki. Z tego powodu protokoły badawcze stosowały opisaną wcześniej stopniową eskalację dawki, aby poprawić tolerancję.
Dla retatrutydu Jastreboff i wsp., 2023 odnotowali profil działań niepożądanych porównywalny z pozostałymi agonistami inkretynowymi, przy czym efekty żołądkowo-jelitowe nasilały się wraz ze wzrostem dawki. Dodatkowy udział glukagonu w potrójnym agonistach był w badaniach przedmiotem odrębnej obserwacji częstości akcji serca i metabolizmu glukozy, ponieważ aktywacja receptora glukagonu może wpływać na te parametry.
Dla agonistów podwójnych i monoagonistów SURMOUNT-1 (Jastreboff i wsp., 2022) oraz STEP 1 (Wilding i wsp., 2021) wykazały spójny obraz z przeważnie łagodnymi do umiarkowanych zdarzeniami żołądkowo-jelitowymi. W przypadku kombinacji amylinowej Enebo i wsp., 2021 opisali podobny wzorzec tolerancji. Wszystkie te obserwacje pochodzą z kontrolowanych badań nad kandydatami na substancje czynne i opisują wyłącznie wyniki uzyskane w kontekście badawczym, a nie doświadczenia ze stosowania poza badaniami.
Nie. Opisane tu substancje są peptydami badawczymi i są oferowane wyłącznie jako liofilizowany towar laboratoryjny do celów badawczych. Cytowane dane z badań odnoszą się do farmakologicznej charakterystyki kandydatów na substancje czynne, a nie do zastosowania poza kontrolowanymi badaniami.
Retatrutyd jest potrójnym agonistą, który wiąże GIP, GLP-1 i receptor glukagonu, podczas gdy tirzepatyd jako podwójny agonista adresuje jedynie GIP i GLP-1. Dodatkowy udział glukagonu jest w badaniach kojarzony ze zwiększonym wydatkiem energetycznym i wątrobową oksydacją lipidów. Ustrukturyzowane porównanie danych oferuje strona Retatrutyd vs. Tirzepatyd.
Analog amyliny, taki jak kagrilintyd, działa poprzez własny receptor, który przekazuje sygnały sytości i opróżniania żołądka niezależnie od szlaku GLP-1. Badanie fazy 1b autorstwa Enebo i wsp. wykazało, że działanie amyliny i GLP-1 w odnotowanych danych jest addytywne.
W badaniu first-in-human autorstwa Urva i wsp. odnotowano terminalny okres półtrwania wynoszący około 5 do 7 dni, co odpowiada około 144 do 165 godzinom. Dokładne modelowanie stanu ustalonego (steady-state) i akumulacji można prześledzić za pomocą Kalkulatora peptydów.
Po rozpuszczeniu wodą bakteriostatyczną peptydy należy przechowywać w lodówce w temperaturze około 2 do 8 stopni Celsjusza i chronić przed wielokrotnym zamrażaniem. Sam liofilizowany proszek jest stabilny temperaturowo, jednak również powinien być przechowywany w chłodnym i chronionym przed światłem miejscu.
Wyłącznie do celów badawczych. Nieprzeznaczone do spożycia przez ludzi. Redakcja naukowa: Dr Sieglinde Klaus
