Mechanizm działania

CJC-1295 bez DAC działa jako agonista receptora hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH-R) w komórkach somatotropowych przedniego płata przysadki. Wiązanie z receptorem aktywuje szlaki sygnałowe sprzężone z białkiem Gs (cAMP/PKA) i stymuluje syntezę oraz uwalnianie endogennego hormonu wzrostu (GH), który z kolei pobudza wątrobową produkcję IGF-1. Podstawę strukturalną stanowi aktywny fragment GRF(1-29) ludzkiego GHRH; cztery podstawienia (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) zwiększają stabilność wobec degradacji enzymatycznej, w szczególności przez dipeptydylopeptydazę-4. W odróżnieniu od wariantu DAC forma ta nie zawiera linkera maleimidopropionylowego do kowalencyjnego wiązania z albuminą surowicy, dlatego jej czas krążenia pozostaje krótki. Ponieważ somatostatyna i IGF-1 nadal wywierają ujemne sprzężenie zwrotne na tę oś, pulsacyjny wzorzec wydzielania przysadkowego jest co do zasady zachowany, co odróżnia go od podawania egzogennego GH. Zachowaną pulsacyjność zaobserwowano jednak tylko dla wariantu DAC, w którym jednocześnie wyraźnie wzrosły stężenia podstawowe GH (Ionescu i Frohman, 2006); dla formy bez DAC brak takich danych.

Stan dowodów naukowych

Dane u ludzi dotyczą głównie wiążącego albuminę wariantu DAC, nie formy bez DAC. Teichman i współpracownicy w JCEM 2006 oceniali CJC-1295 z DAC w randomizowanych próbach z placebo u zdrowych dorosłych, opisując zależne od dawki wzrosty GH i IGF-1 oraz okres półtrwania 5,8–8,1 dnia. Ionescu i Frohman opisali pulsacyjność GH dla tego samego wariantu. Prace Jettégo z 2005 r. w komórkach przysadki i modelach szczurzych oraz Alby z 2006 r. u myszy bez GHRH także dotyczyły koniugatu wiążącego albuminę. Jetté porównywał go z niezmodyfikowanym hGRF(1-29), nie z tetrapodstawioną formą bez DAC. Przytoczone źródła nie dostarczają kontrolowanych wyników u ludzi dla formy bez DAC ani pomiaru jej często podawanego okresu około 30 minut. Wyniku DAC nie można przenosić na tę formę. Dane nie potwierdzają klinicznych punktów końcowych, bezpieczeństwa długoterminowego ani statusu dopuszczenia konkretnego produktu badawczego.

Pytania dotyczące stanu badań

W jakim celu CJC-1295 bez DAC jest badany?

W centrum zainteresowania znajduje się oś hormonu wzrostu: jako analog GHRH substancja oddziałuje na receptor GHRH przysadki i uwalnianie endogennego GH oraz dalszą produkcję IGF-1. Badane są wiązanie, stabilność i wzorzec wydzielania względem niemodyfikowanego GRF(1-29). Drugi nurt dotyczy wykrywania analogów GHRH w kontroli antydopingowej.

Jaki jest stan dowodów dotyczących CJC-1295 bez DAC?

Kontrolowane wczesne dane u ludzi i często przywoływane modele przedkliniczne dotyczą głównie wariantu DAC. Nie dostarczają odpowiadających im wyników dla formy bez DAC. Nie można z nich ustalić skuteczności, bezpieczeństwa długoterminowego ani dopuszczenia konkretnego materiału badawczego.

Źródła

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524

Mechanizm działania

CJC-1295 bez DAC działa jako agonista receptora hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH-R) w komórkach somatotropowych przedniego płata przysadki. Wiązanie z receptorem aktywuje szlaki sygnałowe sprzężone z białkiem Gs (cAMP/PKA) i stymuluje syntezę oraz uwalnianie endogennego hormonu wzrostu (GH), który z kolei pobudza wątrobową produkcję IGF-1. Podstawę strukturalną stanowi aktywny fragment GRF(1-29) ludzkiego GHRH; cztery podstawienia (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) zwiększają stabilność wobec degradacji enzymatycznej, w szczególności przez dipeptydylopeptydazę-4. W odróżnieniu od wariantu DAC forma ta nie zawiera linkera maleimidopropionylowego do kowalencyjnego wiązania z albuminą surowicy, dlatego jej czas krążenia pozostaje krótki. Ponieważ somatostatyna i IGF-1 nadal wywierają ujemne sprzężenie zwrotne na tę oś, pulsacyjny wzorzec wydzielania przysadkowego jest co do zasady zachowany, co odróżnia go od podawania egzogennego GH. Zachowaną pulsacyjność zaobserwowano jednak tylko dla wariantu DAC, w którym jednocześnie wyraźnie wzrosły stężenia podstawowe GH (Ionescu i Frohman, 2006); dla formy bez DAC brak takich danych.

Stan dowodów naukowych

Dane u ludzi dotyczą głównie wiążącego albuminę wariantu DAC, nie formy bez DAC. Teichman i współpracownicy w JCEM 2006 oceniali CJC-1295 z DAC w randomizowanych próbach z placebo u zdrowych dorosłych, opisując zależne od dawki wzrosty GH i IGF-1 oraz okres półtrwania 5,8–8,1 dnia. Ionescu i Frohman opisali pulsacyjność GH dla tego samego wariantu. Prace Jettégo z 2005 r. w komórkach przysadki i modelach szczurzych oraz Alby z 2006 r. u myszy bez GHRH także dotyczyły koniugatu wiążącego albuminę. Jetté porównywał go z niezmodyfikowanym hGRF(1-29), nie z tetrapodstawioną formą bez DAC. Przytoczone źródła nie dostarczają kontrolowanych wyników u ludzi dla formy bez DAC ani pomiaru jej często podawanego okresu około 30 minut. Wyniku DAC nie można przenosić na tę formę. Dane nie potwierdzają klinicznych punktów końcowych, bezpieczeństwa długoterminowego ani statusu dopuszczenia konkretnego produktu badawczego.

Pytania dotyczące stanu badań

W jakim celu CJC-1295 bez DAC jest badany?

W centrum zainteresowania znajduje się oś hormonu wzrostu: jako analog GHRH substancja oddziałuje na receptor GHRH przysadki i uwalnianie endogennego GH oraz dalszą produkcję IGF-1. Badane są wiązanie, stabilność i wzorzec wydzielania względem niemodyfikowanego GRF(1-29). Drugi nurt dotyczy wykrywania analogów GHRH w kontroli antydopingowej.

Jaki jest stan dowodów dotyczących CJC-1295 bez DAC?

Kontrolowane wczesne dane u ludzi i często przywoływane modele przedkliniczne dotyczą głównie wariantu DAC. Nie dostarczają odpowiadających im wyników dla formy bez DAC. Nie można z nich ustalić skuteczności, bezpieczeństwa długoterminowego ani dopuszczenia konkretnego materiału badawczego.

Źródła

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524