Mechanizm działania
CJC-1295 bez DAC działa jako agonista receptora hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH-R) w komórkach somatotropowych przedniego płata przysadki. Wiązanie z receptorem aktywuje szlaki sygnałowe sprzężone z białkiem Gs (cAMP/PKA) i stymuluje syntezę oraz uwalnianie endogennego hormonu wzrostu (GH), który z kolei pobudza wątrobową produkcję IGF-1. Podstawę strukturalną stanowi aktywny fragment GRF(1-29) ludzkiego GHRH; cztery podstawienia (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) zwiększają stabilność wobec degradacji enzymatycznej, w szczególności przez dipeptydylopeptydazę-4. W odróżnieniu od wariantu DAC forma ta nie zawiera linkera maleimidopropionylowego do kowalencyjnego wiązania z albuminą surowicy, dlatego jej czas krążenia pozostaje krótki. Ponieważ somatostatyna i IGF-1 nadal wywierają ujemne sprzężenie zwrotne na tę oś, pulsacyjny wzorzec wydzielania przysadkowego jest co do zasady zachowany, co odróżnia go od podawania egzogennego GH. Zachowaną pulsacyjność zaobserwowano jednak tylko dla wariantu DAC, w którym jednocześnie wyraźnie wzrosły stężenia podstawowe GH (Ionescu i Frohman, 2006); dla formy bez DAC brak takich danych.
Stan dowodów naukowych
Opublikowane dane u ludzi dotyczą w przeważającej mierze nie tej formy, lecz wiążącego albuminę wariantu DAC. Teichman et al. (JCEM 2006) badali CJC-1295 z DAC w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach wczesnej fazy u zdrowych dorosłych i odnotowali zależne od dawki wzrosty GH i IGF-1 oraz szacowany okres półtrwania od 5,8 do 8,1 dnia; Ionescu i Frohman (JCEM 2006) opisali zachowaną pulsacyjność wydzielania GH dla tej samej substancji. Również badania przedkliniczne w hodowlach komórek przysadki i modelach szczurzych (Jetté et al., Endocrinology 2005), a także w modelu myszy z nokautem GHRH (Alba et al., 2006), dotyczą koniugatu wiążącego albuminę; Jetté et al. porównali go z niemodyfikowanym hGRF(1-29), a nie z tetrapodstawioną formą bez DAC. Dla samej formy bez DAC nie opublikowano kontrolowanych badań u ludzi. Szeroko rozpowszechniona informacja o okresie półtrwania wynoszącym około 30 minut dla tej krótko działającej formy nie jest udokumentowana w żadnym z przytoczonych tu źródeł pierwotnych; wartość zmierzona przez Teichman et al. dotyczy wariantu DAC i nie można jej przenieść na tę formę. Nie istnieje dopuszczenie do obrotu ani w UE, ani w USA; klasa substancji jest zakazana przez WADA (Memdouh et al., 2021). Brakuje danych fazy 2 i fazy 3, danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa oraz badań punktów końcowych.
Przechowywanie i postępowanie
Peptydy liofilizowane są na ogół przechowywane w chłodnym, suchym miejscu, chronione przed światłem, w zamkniętym pojemniku. Po rekonstytucji z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika roztwór jest zwykle przechowywany w chłodzie (2–8 °C) i zużywany w ciągu kilku dni. Są to ogólne wskazówki dotyczące postępowania z peptydami liofilizowanymi, a nie dane o stabilności swoiste dla produktu.
Pytania dotyczące stanu badań
- W jakim celu CJC-1295 bez DAC jest badany?
- W centrum zainteresowania znajduje się oś hormonu wzrostu: jako analog GHRH substancja oddziałuje na receptor GHRH przysadki, a tym samym na uwalnianie endogennego GH i dalszą produkcję IGF-1. Na tym poziomie badane są przede wszystkim wiązanie z receptorem, stabilność wobec degradacji enzymatycznej oraz wzorzec wydzielania w porównaniu z niemodyfikowanym GRF(1-29). Drugi nurt badań ma charakter analityczny i dotyczy wykrywania analogów GHRH w kontroli antydopingowej.
- Jaki jest stan dowodów dotyczących CJC-1295 bez DAC?
- Jest ograniczony i dotyczy w przeważającej mierze innej formy cząsteczki. Kontrolowane dane u ludzi z badań wczesnej fazy są dostępne dla wariantu DAC, lecz nie dla formy bez DAC; zwykle przywoływane wraz z nią badania przedkliniczne w hodowlach komórkowych i modelach gryzoni również dotyczą koniugatu wiążącego albuminę. Nie ma dopuszczenia do obrotu w UE ani w USA, danych fazy 3 ani danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa, dlatego na podstawie tych danych nie można wyciągać wniosków o skuteczności ani bezpieczeństwie.
Źródła
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524