Mechanizm działania
Bremelanotyd jest nieselektywnym agonistą rodziny receptorów melanokortynowych. Amerykańska informacja o Vyleesi, punkt 12.1, podaje kolejność siły aktywacji MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R. Przy stężeniach terapeutycznych największe znaczenie mają MC1R i MC4R. Neurony z MC4R występują w wielu obszarach ośrodkowego układu nerwowego, a jego aktywacja jest rozważana jako możliwy mechanizm obserwowanych zmian pożądania. Dokument wyraźnie zaznacza jednak, że mechanizm poprawy objawów HSDD pozostaje nieznany. Aktywacja MC1R w melanocytach wiąże się z obserwowaną miejscową hiperpigmentacją. Punkt 12.3 opisuje po pojedynczym podaniu podskórnym końcowy okres półtrwania około 2,7 godziny, z zakresem 1,9–4,0 godzin, klirens 6,5 l/h i objętość dystrybucji około 25 l. Metabolizm obejmuje hydrolizę wiązań amidowych cyklicznego peptydu. Parametry odnoszą się do produktu leczniczego.
Stan dowodów naukowych
Podstawą dopuszczenia były dwa identyczne randomizowane badania fazy 3 RECONNECT z podwójnym zaślepieniem i placebo (NCT02333071, NCT02338960; Kingsberg i współpracownicy, 2019). Łącznie randomizowano 1267 kobiet przed menopauzą z HSDD, 635 do substancji czynnej i 632 do placebo. Po 24 tygodniach części zaślepionej następowała 52-tygodniowa otwarta kontynuacja (Simon i współpracownicy, 2019). Oba współpierwotne punkty końcowe osiągnęły istotność statystyczną w obu próbach, lecz średnie efekty były umiarkowane. Wynik domeny pożądania FSFI, na skali 1,2–6,0, wzrósł o 0,5 i 0,6 punktu w grupach substancji czynnej wobec 0,2 przy placebo. Wynik cierpienia FSDS-DAO Q13, na skali 0–4, zmalał o 0,7 wobec 0,4 punktu. Nudności występowały u 40% leczonych wobec 1,3% przy placebo. Informacja o leku opisuje również przejściowe wzrosty ciśnienia i wymienia niekontrolowane nadciśnienie oraz rozpoznaną chorobę sercowo-naczyniową jako przeciwwskazania. Dopuszczenie FDA NDA 210557 z 21 czerwca 2019 r. dotyczy wyłącznie nabytego, uogólnionego HSDD u kobiet przed menopauzą; w wykorzystanym stanie Drugs@FDA podmiotem jest Cosette Pharmaceuticals. Wyników gotowego produktu nie można przenosić na inne populacje, cele ani materiał badawczy.
Pytania dotyczące stanu badań
- W jakim wskazaniu badano klinicznie PT-141?
- RECONNECT obejmowało dwie próby fazy 3 z placebo u kobiet przed menopauzą z nabytym, uogólnionym HSDD. Na tej podstawie FDA dopuściła Vyleesi w 2019 r. Dopuszczenie nie obejmuje mężczyzn ani kobiet po menopauzie i nie dotyczy poprawiania sprawności seksualnej. W badaniach mechanistycznych bremelanotyd służy także ocenie receptorów melanokortynowych, zwłaszcza MC4R w ośrodkowym układzie nerwowym.
- Jak należy oceniać dowody dotyczące PT-141?
- Dwie ukończone próby fazy 3, otwarta kontynuacja i dopuszczenie FDA tworzą stosunkowo szeroką dokumentację. Średnie efekty były jednak umiarkowane, a nudności częste. Wcześniejsze badania donosowe u mężczyzn z zaburzeniami erekcji, między innymi Safarinejada i Hosseiniego z 2008 r., nie doprowadziły do dopuszczenia; program przerwano między innymi z powodu wzrostów ciśnienia. Zatwierdzenie Vyleesi dotyczy określonego preparatu, wskazania i populacji, nie dowolnego użycia PT-141 ani produktu badawczego.
Źródła
- Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, faza 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
- Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (otwarta kontynuacja badania)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
- FDA, dokumentacja dopuszczenia NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
- Vyleesi, amerykańska informacja o leku (FDA, 2019)
- Hadley & Dorr, Peptides 2006 (przegląd historii badań melanokortyn)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
- Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (badanie donosowe w zaburzeniach erekcji u mężczyzn)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919