Mechanizm działania
Retatrutyd (LY3437943) jest jednocząsteczkowym agonistą trzech receptorów sprzężonych z białkiem G: receptora polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIPR), receptora peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1R) oraz receptora glukagonowego (GCGR). W opublikowanych badaniach farmakologicznych aktywację GLP-1R wiąże się z zależnym od glukozy wydzielaniem insuliny i osłabieniem sygnalizacji apetytu za pośrednictwem podwzgórzowych obwodów sytości; aktywacja GIPR nasila wydzielanie insuliny i jest omawiana jako możliwy czynnik łagodzący nudności; aktywacja GCGR stymuluje w modelach przedklinicznych wątrobowe utlenianie lipidów oraz zwiększa wydatek energetyczny i termogenezę. Peptyd zawiera modyfikację kwasem tłuszczowym, która spowalnia eliminację; w programie fazy 2 zgłoszono okres półtrwania około sześciu dni (około 144 godzin), umożliwiający w badaniach podawanie raz w tygodniu (Jastreboff et al., NEJM 2023). Farmakologię receptorową badanego związku opisali in vitro i w modelach zwierzęcych Coskun et al. (Cell Metabolism 2022).
Stan dowodów naukowych
Opublikowane dowody obejmują charakterystykę przedkliniczną oraz wczesne i średnie fazy badań klinicznych. Coskun et al. (Cell Metabolism 2022) opisali odkrycie LY3437943, w tym farmakologię receptorową in vitro, modele zwierzęce i pierwsze kliniczne dane typu proof-of-concept. Opublikowano dwa randomizowane badania fazy 2: u dorosłych z otyłością Jastreboff et al. (NEJM 2023) zgłosili zależne od dawki zmiany masy ciała w ciągu 48 tygodni; w cukrzycy typu 2 Rosenstock et al. (Lancet 2023) zgłosili zmiany HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo oraz dulaglutydem. Program fazy 3 (TRIUMPH), obejmujący badanie punktów końcowych sercowo-naczyniowych i nerkowych (NCT06383390), jest w toku; wyniki nie zostały opublikowane. Retatrutyd nie został dopuszczony do obrotu przez żadną agencję leków. Długoterminowa skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancja nie zostały ustalone; wyniki fazy 2 opierają się na ograniczonych populacjach i okresach trwania badań oraz wymagają potwierdzenia w fazie 3. Na obecnym etapie nie można wyciągać wniosków dotyczących korzyści terapeutycznych ani ryzyka.
Przechowywanie i postępowanie
W przypadku liofilizowanych peptydów obowiązują ogólne, dobrze udokumentowane zasady postępowania: przechowywać w chłodnym, suchym miejscu, chronionym przed światłem. Po rekonstytucji roztwory peptydowe zwykle przechowuje się w chłodzie (od 2 do 8 °C) i stosuje jedynie przez ograniczony okres kilku dni. Nie udokumentowano tu swoistych danych o stabilności materiału badawczego, którego składnikiem jest retatrutyd.
Pytania dotyczące stanu badań
- W jakim celu badany jest retatrutyd?
- Retatrutyd jest badany w kontekście metabolizmu, przede wszystkim w badaniach klinicznych dotyczących otyłości i cukrzycy typu 2. Opublikowane badania fazy 2 oceniały masę ciała i parametry glikemiczne; program fazy 3 (TRIUMPH), który jest w toku, obejmuje także punkty końcowe sercowo-naczyniowe i nerkowe. Z mechanistycznego punktu widzenia przedmiotem zainteresowania jest jednoczesna aktywacja receptorów GIP, GLP-1 i glukagonu.
- Jaki jest obecny stan dowodów dotyczących substancji o nazwie retatrutyd?
- Dostępna jest opublikowana charakterystyka przedkliniczna i fazy 1 (Coskun et al., 2022), a także dwa randomizowane badania fazy 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023; Rosenstock et al., Lancet 2023). Badania fazy 3 są w toku, a ich wyniki nie zostały jeszcze opublikowane. Retatrutyd nie jest dopuszczonym do obrotu produktem leczniczym; długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ustalone.
Źródła
- Jastreboff et al., NEJM 2023DOI: 10.1056/NEJMoa2301972PMID: 37366315
- Coskun et al., Cell Metab 2022DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013PMID: 35985340
- Rosenstock et al., Lancet 2023DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-XPMID: 37385280
- ClinicalTrials.gov NCT06383390 (TRIUMPH-Outcomes, Phase 3)