Mechanizm działania
Tirzepatyd wiąże i aktywuje zarówno receptor glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego (GIPR), jak i receptor GLP-1 (GLP-1R). W charakterystyce przedklinicznej (Coskun et al. 2018) cząsteczka wykazała wobec GIPR powinowactwo wiązania porównywalne z natywnym GIP, a wobec GLP-1R niższe powinowactwo niż natywny GLP-1, co stanowi celowo niezrównoważony profil. Aktywacja GLP-1R jest w modelach badawczych wiązana z zależnym od glukozy wydzielaniem insuliny, hamowaniem uwalniania glukagonu, opóźnionym opróżnianiem żołądka i ośrodkową regulacją apetytu poprzez podwzgórzowe obwody sytości; komponent GIPR jest łączony z dodatkowymi efektami w tkance tłuszczowej, w tym z wrażliwością adipocytów na insulinę. Łańcuch boczny C20 dikarboksylowego kwasu tłuszczowego pośredniczy w wiązaniu z albuminą i wydłuża osoczowy okres półtrwania do około 120 godzin, czyli około 5 dni (SURPASS-1, Eli Lilly).
Stan dowodów naukowych
Tirzepatyd ma niezwykle szeroką bazę dowodów jak na peptyd tej klasy. Po farmakologii receptorowej in vitro i modelach gryzoni wykorzystanych w charakterystyce przedklinicznej (Coskun et al. 2018) przeprowadzono badania fazy 1 i fazy 2 oraz dwa duże programy fazy 3: SURPASS w cukrzycy typu 2, w tym kontrolowane placebo badanie SURPASS-1 i bezpośrednie porównanie z semaglutydem (SURPASS-2), oraz SURMOUNT w otyłości (SURMOUNT-1). Produkt farmaceutyczny jest dopuszczony do obrotu jako Mounjaro (cukrzyca typu 2; FDA 2022, dopuszczenie do obrotu w UE za pośrednictwem EMA) oraz jako Zepbound (długotrwała kontrola masy ciała; FDA 2023). Otwarte kwestie obejmują długoterminowe efekty wykraczające poza czas trwania badań, przebieg po odstawieniu oraz wyniki w populacjach nieobjętych kryteriami włączenia do badań. Wszystkie wymienione dane uzyskano z użyciem produktu farmaceutycznego w kontrolowanych warunkach klinicznych; nie pozwalają one wyciągać wniosków o skuteczności ani bezpieczeństwie materiału badawczego.
Przechowywanie i postępowanie
Peptydy liofilizowane są na ogół przechowywane w chłodnym, suchym miejscu i chronione przed światłem; w przypadku przechowywania długoterminowego piśmiennictwo opisuje temperatury od 2 do 8 °C lub niższe. Po rekonstytucji roztwory peptydów są zwykle przechowywane w chłodzie i zużywane w ciągu kilku dni; unika się powtarzanych cykli zamrażania i rozmrażania. Nie ma danych o stabilności swoistych dla produktu w odniesieniu do materiału badawczego.
Pytania dotyczące stanu badań
- W jakim celu badany jest tirzepatyd?
- Tirzepatyd jest badany przede wszystkim w kontekście metabolizmu, w szczególności regulacji metabolizmu glukozy i masy ciała. Programy kliniczne SURPASS (cukrzyca typu 2) i SURMOUNT (otyłość) stanowią rdzeń opublikowanych badań. Ponadto substancja służy jako narzędzie do mechanistycznego badania roli receptora GIP w farmakologii podwójnych agonistów inkretynowych.
- Jaki jest stan dowodów dotyczących substancji o nazwie tirzepatyd?
- Substancja została scharakteryzowana przedklinicznie i zbadana w szeroko zakrojonych programach od fazy 1 do fazy 3; produkt farmaceutyczny jest dopuszczony do obrotu jako Mounjaro i Zepbound. Tirzepatyd należy zatem do najlepiej udokumentowanych peptydów w swojej klasie. Dane dotyczą jednak produktu leczniczego stosowanego w kontrolowanych warunkach badań i nie można ich przenosić na materiał badawczy.
Źródła
- Coskun et al., Mol Metab 2018DOI: 10.1016/j.molmet.2018.09.009PMID: 30473097
- Rosenstock et al., Lancet 2021 (SURPASS-1)DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6PMID: 34186022
- Frías et al., NEJM 2021 (SURPASS-2)DOI: 10.1056/NEJMoa2107519PMID: 34170647
- Jastreboff et al., NEJM 2022 (SURMOUNT-1)DOI: 10.1056/NEJMoa2206038PMID: 35658024
- EMA: Mounjaro (EPAR)