Mechanizm działania

VIP wiąże się z VPAC1 i VPAC2, pobudzając cyklazę adenylanową. Nicole i współpracownicy w 2000 r. zbadali znaczenie poszczególnych aminokwasów, zastępując alaniną każdą z 28 pozycji w doświadczeniach na błonach komórek z ludzkimi receptorami rekombinowanymi. Podstawienia w 14 pozycjach ponad dziesięciokrotnie zwiększały stałą wiązania lub EC50 dla VPAC1. Modelowanie wskazywało na centralną helisę alfa od Val5 do Asn24 i nieuporządkowane końce. Wyniki dla obu receptorów były zbliżone poza pozycjami 11, 22 i 28; ich łączne podstawienie dało [Ala11,22,28]VIP, wysoce selektywnego agonistę VPAC1. W badaniu Domschkego i współpracowników z 1978 r. u czterech zdrowych ochotników po zakończeniu infuzji dożylnej stężenie VIP w osoczu spadało zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu, ze średnim czasem połowicznego zaniku około jednej minuty. Pozorny klirens metaboliczny wynosił około 9 ml/kg/min, a pozorna objętość dystrybucji około 14 ml/kg. Autorzy uznali, że wyniki nie wspierają fizjologicznej roli VIP jako hormonu krążącego. Krótka obecność w osoczu pomaga wyjaśnić, dlaczego preparat skojarzony badano miejscowo w ciałach jamistych, a program dotyczący COVID-19 obejmował wielogodzinne ciągłe infuzje. Wyników dla tych dróg podania nie należy utożsamiać.

Stan dowodów naukowych

Poziom dowodów odnoszący się do dopuszczenia leku dotyczy stałego połączenia dwóch substancji. Awiptadyl z fentolaminą otrzymał w Wielkiej Brytanii dopuszczenie jako Invicorp w październiku 2000 r. (Keijzers, 2001), a Scottish Medicines Consortium w 2017 r. oceniło ograniczone stosowanie w NHS Scotland w objawowym leczeniu zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn. Aktualny norweski rejestr wykazuje Invicorp jako połączenie awiptadylu i fentolaminy. To status nazwanego leku podawanego do ciał jamistych, nie izolowanego VIP, innych dróg lub wskazań. W randomizowanym badaniu fazy 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) dożylny awiptadyl oceniano w hipoksemicznej niewydolności oddechowej związanej z COVID-19. W zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia, obejmującej 461 osób, sześciokategorialny główny wynik w 90. dniu nie różnił się istotnie od placebo: iloraz szans 1,11, 95% przedział ufności 0,80–1,55, p = 0,54. Śmiertelność wynosiła 38% wobec 36%, współczynnik hazardu 1,04 (0,77–1,41; p = 0,78). Niezależny komitet zalecił w maju 2022 r. zakończenie tej części próby z powodu braku perspektywy wykazania korzyści (Brown i współpracownicy, 2023). Ograniczone dane dla dalszych zastosowań i mały zbiór farmakokinetyczny nie pozwalają na szerokie wnioski. Wyniki preparatów farmaceutycznych nie potwierdzają skuteczności, bezpieczeństwa ani dopuszczenia materiału badawczego.

Pytania dotyczące stanu badań

Czy VIP jest dopuszczony jako produkt leczniczy?

Udokumentowana rejestracja Invicorp dotyczy połączenia awiptadylu z fentolaminą podawanego do ciał jamistych. Aktualny rejestr norweski wykazuje ten konkretny lek. Nie jest to dowód dopuszczenia izolowanego produktu badawczego VIP ani innych dróg i wskazań. Wynik TESICO nie wykazał istotnej korzyści dożylnego awiptadylu wobec placebo.

Co oznacza bardzo krótki okres półtrwania VIP?

W małym badaniu czterech ochotników po zakończeniu infuzji dożylnej średni czas połowicznego zaniku w osoczu wynosił około jednej minuty (Domschke i współpracownicy, 1978). Obecność VIP we krwi była więc krótka. Badane klinicznie preparaty podawano miejscowo lub w ciągłych wielogodzinnych infuzjach. W interpretacji badań trzeba zachować drogę podania; ta mała próba nie pozwala na szerokie uogólnienia.

Źródła

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (przegląd; awiptadyl, historyczne dopuszczenie brytyjskie z października 2000 r.)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norweska DMP, Invicorp, MT 13-9854, aktualny rejestr produktów

Mechanizm działania

VIP wiąże się z VPAC1 i VPAC2, pobudzając cyklazę adenylanową. Nicole i współpracownicy w 2000 r. zbadali znaczenie poszczególnych aminokwasów, zastępując alaniną każdą z 28 pozycji w doświadczeniach na błonach komórek z ludzkimi receptorami rekombinowanymi. Podstawienia w 14 pozycjach ponad dziesięciokrotnie zwiększały stałą wiązania lub EC50 dla VPAC1. Modelowanie wskazywało na centralną helisę alfa od Val5 do Asn24 i nieuporządkowane końce. Wyniki dla obu receptorów były zbliżone poza pozycjami 11, 22 i 28; ich łączne podstawienie dało [Ala11,22,28]VIP, wysoce selektywnego agonistę VPAC1. W badaniu Domschkego i współpracowników z 1978 r. u czterech zdrowych ochotników po zakończeniu infuzji dożylnej stężenie VIP w osoczu spadało zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu, ze średnim czasem połowicznego zaniku około jednej minuty. Pozorny klirens metaboliczny wynosił około 9 ml/kg/min, a pozorna objętość dystrybucji około 14 ml/kg. Autorzy uznali, że wyniki nie wspierają fizjologicznej roli VIP jako hormonu krążącego. Krótka obecność w osoczu pomaga wyjaśnić, dlaczego preparat skojarzony badano miejscowo w ciałach jamistych, a program dotyczący COVID-19 obejmował wielogodzinne ciągłe infuzje. Wyników dla tych dróg podania nie należy utożsamiać.

Stan dowodów naukowych

Poziom dowodów odnoszący się do dopuszczenia leku dotyczy stałego połączenia dwóch substancji. Awiptadyl z fentolaminą otrzymał w Wielkiej Brytanii dopuszczenie jako Invicorp w październiku 2000 r. (Keijzers, 2001), a Scottish Medicines Consortium w 2017 r. oceniło ograniczone stosowanie w NHS Scotland w objawowym leczeniu zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn. Aktualny norweski rejestr wykazuje Invicorp jako połączenie awiptadylu i fentolaminy. To status nazwanego leku podawanego do ciał jamistych, nie izolowanego VIP, innych dróg lub wskazań. W randomizowanym badaniu fazy 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) dożylny awiptadyl oceniano w hipoksemicznej niewydolności oddechowej związanej z COVID-19. W zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia, obejmującej 461 osób, sześciokategorialny główny wynik w 90. dniu nie różnił się istotnie od placebo: iloraz szans 1,11, 95% przedział ufności 0,80–1,55, p = 0,54. Śmiertelność wynosiła 38% wobec 36%, współczynnik hazardu 1,04 (0,77–1,41; p = 0,78). Niezależny komitet zalecił w maju 2022 r. zakończenie tej części próby z powodu braku perspektywy wykazania korzyści (Brown i współpracownicy, 2023). Ograniczone dane dla dalszych zastosowań i mały zbiór farmakokinetyczny nie pozwalają na szerokie wnioski. Wyniki preparatów farmaceutycznych nie potwierdzają skuteczności, bezpieczeństwa ani dopuszczenia materiału badawczego.

Pytania dotyczące stanu badań

Czy VIP jest dopuszczony jako produkt leczniczy?

Udokumentowana rejestracja Invicorp dotyczy połączenia awiptadylu z fentolaminą podawanego do ciał jamistych. Aktualny rejestr norweski wykazuje ten konkretny lek. Nie jest to dowód dopuszczenia izolowanego produktu badawczego VIP ani innych dróg i wskazań. Wynik TESICO nie wykazał istotnej korzyści dożylnego awiptadylu wobec placebo.

Co oznacza bardzo krótki okres półtrwania VIP?

W małym badaniu czterech ochotników po zakończeniu infuzji dożylnej średni czas połowicznego zaniku w osoczu wynosił około jednej minuty (Domschke i współpracownicy, 1978). Obecność VIP we krwi była więc krótka. Badane klinicznie preparaty podawano miejscowo lub w ciągłych wielogodzinnych infuzjach. W interpretacji badań trzeba zachować drogę podania; ta mała próba nie pozwala na szerokie uogólnienia.

Źródła

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (przegląd; awiptadyl, historyczne dopuszczenie brytyjskie z października 2000 r.)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norweska DMP, Invicorp, MT 13-9854, aktualny rejestr produktów