Mehanizem delovanja

CJC-1295 (brez DAC) deluje kot agonist receptorja hormona, ki sprošča hormon rasti (GHRH-R), na somatotropnih celicah sprednjega režnja hipofize. Vezava na receptor aktivira signaliziranje, povezano s proteinom Gs (cAMP/PKA), in spodbudi sintezo ter sproščanje endogenega hormona rasti (GH), ki nato poganja jetrno proizvodnjo IGF-1. Strukturna osnova je aktivni fragment GRF(1-29) človeškega GHRH; štiri zamenjave (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) povečajo stabilnost proti encimski razgradnji, zlasti z dipeptidil peptidazo-4. Za razliko od različice z DAC ta oblika ne nosi maleimidopropionilnega povezovalca za kovalentno vezavo na serumski albumin, zato njen čas v obtoku ostaja kratek. Ker somatostatin in IGF-1 še naprej delujeta z negativno povratno zvezo na os, je pulzirajoči vzorec hipofiznega izločanja načeloma ohranjen, kar jo razlikuje od dajanja eksogenega GH. Ohranjena pulzirajočnost pa je bila opažena le pri različici z DAC, pri kateri so hkrati izrazito porasle bazalne ravni GH (Ionescu in Frohman, 2006); za obliko brez DAC takih podatkov ni.

Stanje dokazov

Objavljeni dokazi pri ljudeh se v veliki meri nanašajo ne na to obliko, ampak na različico z DAC, ki se veže na albumin. Teichman in sodelavci (JCEM 2006) so preučevali CJC-1295 z DAC v randomiziranih, s placebom nadzorovanih zgodnjih študijah pri zdravih odraslih in poročali o od odmerka odvisnih povišanjih GH in IGF-1 ter ocenjenem razpolovnem času 5,8 do 8,1 dneva; Ionescu in Frohman (JCEM 2006) sta za isto snov opisala ohranjeno pulzirajočnost izločanja GH. Predklinično delo v celičnih kulturah hipofize in na podganjih modelih (Jetté in sodelavci, Endocrinology 2005) ter pri miših brez gena za GHRH (Alba in sodelavci, 2006) prav tako obravnava albumin-vezni konjugat; Jetté in sodelavci so ga primerjali z nespremenjenim hGRF(1-29), ne s tetrasubstituirano obliko brez DAC. Za samo obliko brez DAC ni objavljenih nadzorovanih študij pri ljudeh. Pogosto citirani razpolovni čas približno 30 minut za to kratko delujočo obliko ni dokumentiran v nobenem od tu navedenih primarnih virov; vrednost, ki so jo izmerili Teichman in sodelavci, pripada različici z DAC in je ni mogoče prenesti nanjo. Navedene raziskave ne dokazujejo dovoljenja za določen izdelek brez DAC. Memdouh in sodelavci (2021) razpravljajo o tem razredu snovi v okviru snovi, prepovedanih po WADA, in analitičnega odkrivanja. Podatkov faze 2 in 3, dolgoročne varnosti ter študij končnih izidov ni.

Vprašanja o raziskavah

Za kaj se CJC-1295 (brez DAC) raziskuje?

V središču je os hormona rasti: kot analog GHRH snov naslavlja hipofizni receptor GHRH in s tem sproščanje endogenega GH ter nizvodno proizvodnjo IGF-1. Na tej ravni raziskave preučujejo vezavo na receptor, stabilnost proti encimski razgradnji in vzorec izločanja v primerjavi z nespremenjenim GRF(1-29). Druga smer dela je analitična in se nanaša na odkrivanje analogov GHRH pri doping nadzoru.

Kakšno je stanje dokazov o CJC-1295 (brez DAC)?

Skromno je in se v veliki meri nanaša na drugo molekularno obliko. Nadzorovani podatki pri ljudeh obstajajo za različico z DAC iz zgodnjih študij, ne pa za obliko brez DAC; predklinično delo v celični kulturi in na modelih glodavcev, ki se običajno navaja ob tem, prav tako zadeva albumin-vezni konjugat. Navedeni viri ne ponujajo dokazov faze 3 ali dolgoročne varnosti za obliko brez DAC in ne dokazujejo dovoljenja za njen izdelek. Ugotovitve za konjugat z DAC ne morejo dokazati učinkovitosti, varnosti ali farmakokinetike modificiranega GRF(1-29) brez tega povezovalca.

Viri

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524

Mehanizem delovanja

CJC-1295 (brez DAC) deluje kot agonist receptorja hormona, ki sprošča hormon rasti (GHRH-R), na somatotropnih celicah sprednjega režnja hipofize. Vezava na receptor aktivira signaliziranje, povezano s proteinom Gs (cAMP/PKA), in spodbudi sintezo ter sproščanje endogenega hormona rasti (GH), ki nato poganja jetrno proizvodnjo IGF-1. Strukturna osnova je aktivni fragment GRF(1-29) človeškega GHRH; štiri zamenjave (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) povečajo stabilnost proti encimski razgradnji, zlasti z dipeptidil peptidazo-4. Za razliko od različice z DAC ta oblika ne nosi maleimidopropionilnega povezovalca za kovalentno vezavo na serumski albumin, zato njen čas v obtoku ostaja kratek. Ker somatostatin in IGF-1 še naprej delujeta z negativno povratno zvezo na os, je pulzirajoči vzorec hipofiznega izločanja načeloma ohranjen, kar jo razlikuje od dajanja eksogenega GH. Ohranjena pulzirajočnost pa je bila opažena le pri različici z DAC, pri kateri so hkrati izrazito porasle bazalne ravni GH (Ionescu in Frohman, 2006); za obliko brez DAC takih podatkov ni.

Stanje dokazov

Objavljeni dokazi pri ljudeh se v veliki meri nanašajo ne na to obliko, ampak na različico z DAC, ki se veže na albumin. Teichman in sodelavci (JCEM 2006) so preučevali CJC-1295 z DAC v randomiziranih, s placebom nadzorovanih zgodnjih študijah pri zdravih odraslih in poročali o od odmerka odvisnih povišanjih GH in IGF-1 ter ocenjenem razpolovnem času 5,8 do 8,1 dneva; Ionescu in Frohman (JCEM 2006) sta za isto snov opisala ohranjeno pulzirajočnost izločanja GH. Predklinično delo v celičnih kulturah hipofize in na podganjih modelih (Jetté in sodelavci, Endocrinology 2005) ter pri miših brez gena za GHRH (Alba in sodelavci, 2006) prav tako obravnava albumin-vezni konjugat; Jetté in sodelavci so ga primerjali z nespremenjenim hGRF(1-29), ne s tetrasubstituirano obliko brez DAC. Za samo obliko brez DAC ni objavljenih nadzorovanih študij pri ljudeh. Pogosto citirani razpolovni čas približno 30 minut za to kratko delujočo obliko ni dokumentiran v nobenem od tu navedenih primarnih virov; vrednost, ki so jo izmerili Teichman in sodelavci, pripada različici z DAC in je ni mogoče prenesti nanjo. Navedene raziskave ne dokazujejo dovoljenja za določen izdelek brez DAC. Memdouh in sodelavci (2021) razpravljajo o tem razredu snovi v okviru snovi, prepovedanih po WADA, in analitičnega odkrivanja. Podatkov faze 2 in 3, dolgoročne varnosti ter študij končnih izidov ni.

Vprašanja o raziskavah

Za kaj se CJC-1295 (brez DAC) raziskuje?

V središču je os hormona rasti: kot analog GHRH snov naslavlja hipofizni receptor GHRH in s tem sproščanje endogenega GH ter nizvodno proizvodnjo IGF-1. Na tej ravni raziskave preučujejo vezavo na receptor, stabilnost proti encimski razgradnji in vzorec izločanja v primerjavi z nespremenjenim GRF(1-29). Druga smer dela je analitična in se nanaša na odkrivanje analogov GHRH pri doping nadzoru.

Kakšno je stanje dokazov o CJC-1295 (brez DAC)?

Skromno je in se v veliki meri nanaša na drugo molekularno obliko. Nadzorovani podatki pri ljudeh obstajajo za različico z DAC iz zgodnjih študij, ne pa za obliko brez DAC; predklinično delo v celični kulturi in na modelih glodavcev, ki se običajno navaja ob tem, prav tako zadeva albumin-vezni konjugat. Navedeni viri ne ponujajo dokazov faze 3 ali dolgoročne varnosti za obliko brez DAC in ne dokazujejo dovoljenja za njen izdelek. Ugotovitve za konjugat z DAC ne morejo dokazati učinkovitosti, varnosti ali farmakokinetike modificiranega GRF(1-29) brez tega povezovalca.

Viri

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524