Mehanizem delovanja

Ipamorelin se veže na receptor sekretagogov rastnega hormona (GHS-R), isti receptor, prek katerega endogeni hormon ghrelin spodbuja sproščanje rastnega hormona iz hipofize. V prvotni farmakološki karakterizaciji (Raun in sod., 1998) je peptid sproščal rastni hormon iz primarnih celic hipofize podgane ter v modelih podgan in prašičev, s potenco in učinkovitostjo, primerljivo z GHRP-6. Posebnost je bila selektivnost: v nasprotju z GHRP-6 in GHRP-2 ipamorelin v modelu prašiča ni pomembno dvignil ravni ACTH in kortizola nad raven ob GHRH, tudi pri odmerkih, precej višjih od učinkovitih za sproščanje GH. Noben od preizkušenih sekretagogov, vključno z ipamorelinom, ni vplival na ravni FSH, LH, prolaktina ali TSH. Študija z naraščajočimi odmerki pri zdravih moških prostovoljcih (Gobburu in sod., 1999) je po intravenski infuziji opisala z odmerkom sorazmerno farmakokinetiko, kratek terminalni razpolovni čas približno 2 uri in posamično, časovno omejeno epizodo sproščanja GH.

Stanje dokazov

Dokazi obsegajo Raunovo predklinično karakterizacijo, Gobburujevo intravensko farmakokinetiko in farmakodinamiko pri zdravih moških ter dve kontrolirani študiji faze 2 o pooperativnem ileusu po resekciji črevesa. Prva je bila multicentrična, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija izvedljivosti s 117 vključenimi bolniki, od katerih je bilo 114 v analizi (NCT00672074; Beck in sod., 2014). Primarni cilj učinkovitosti, čas do prenašanja standardiziranega trdnega obroka, se ni pomembno razlikoval od placeba; tudi sekundarne analize učinkovitosti niso pokazale pomembnih razlik. Sporočena prenašljivost v tej majhni študiji ni splošna potrditev varnosti. Avtorji kot omejitvi navajata majhno število bolnikov in raznolika osnovna obolenja. Večja študija faze 2 za iskanje odmerka HT-IPAM-202 je po registru obsegala 320 bolnikov (NCT01280344). V pregledanem registru ni objavljenih rezultatov; vir ne ponuja objavljenega poročila o izidih tega večjega nabora. Zaključek registracije in število udeležencev nista enaka dokazom o izidih. Pregledana dela ne potrjujejo široke učinkovitosti, dolgoročne varnosti ali statusa odobritve konkretnega raziskovalnega proizvoda. Dveurno farmakokinetiko je treba omejiti na zgodnjo intravensko študijo pri zdravih osebah.

Vprašanja o raziskavah

Za katere raziskovalne namene je bil ipamorelin preučevan?

Ipamorelin je bil v devetdesetih letih opisan kot selektivni sekretagog rastnega hormona: prvotni opis je preučeval sproščanje GH v celičnih modelih ter pri podganah in prašičih, nadaljnja študija pa farmakokinetiko in odziv GH pri zdravih prostovoljcih. V kontroliranem kliničnem programu so snov preizkusili v dveh študijah faze 2 kot prokinetik pri pooperativnem ileusu po resekciji črevesa. Danes v raziskavah služi predvsem kot farmakološko orodje za preučevanje selektivnega sproščanja GH, ki ga posreduje receptor ghrelina.

Zakaj je treba obstoječe klinične podatke brati previdno?

Obstajajo predklinična karakterizacija, ena študija pri zdravih prostovoljcih in dve s placebom kontrolirani študiji faze 2 pri pooperativnem ileusu: objavljena študija izvedljivosti s 117 bolniki, ki ni dosegla ključnega cilja učinkovitosti (čas od prvega odmerka do prenašanja standardiziranega trdnega obroka), in večja študija za iskanje odmerka s 320 bolniki (2011 do 2014), katere rezultati niso bili nikoli objavljeni. Navedeni razvojni program se je po teh študijah ustavil in ne ponuja objavljenih rezultatov faze 3. Ta poročila ne dokazujejo odobritve določenega proizvoda. Iz te dokazne osnove ni mogoče sklepati o učinkovitosti ali varnosti, tudi ne za neregulirane proizvode v obtoku.

Viri

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (faza 2, pooperativni ileus, 117 bolnikov)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, iskanje odmerka v fazi 2, 320 bolnikov, rezultati niso objavljeni)

Mehanizem delovanja

Ipamorelin se veže na receptor sekretagogov rastnega hormona (GHS-R), isti receptor, prek katerega endogeni hormon ghrelin spodbuja sproščanje rastnega hormona iz hipofize. V prvotni farmakološki karakterizaciji (Raun in sod., 1998) je peptid sproščal rastni hormon iz primarnih celic hipofize podgane ter v modelih podgan in prašičev, s potenco in učinkovitostjo, primerljivo z GHRP-6. Posebnost je bila selektivnost: v nasprotju z GHRP-6 in GHRP-2 ipamorelin v modelu prašiča ni pomembno dvignil ravni ACTH in kortizola nad raven ob GHRH, tudi pri odmerkih, precej višjih od učinkovitih za sproščanje GH. Noben od preizkušenih sekretagogov, vključno z ipamorelinom, ni vplival na ravni FSH, LH, prolaktina ali TSH. Študija z naraščajočimi odmerki pri zdravih moških prostovoljcih (Gobburu in sod., 1999) je po intravenski infuziji opisala z odmerkom sorazmerno farmakokinetiko, kratek terminalni razpolovni čas približno 2 uri in posamično, časovno omejeno epizodo sproščanja GH.

Stanje dokazov

Dokazi obsegajo Raunovo predklinično karakterizacijo, Gobburujevo intravensko farmakokinetiko in farmakodinamiko pri zdravih moških ter dve kontrolirani študiji faze 2 o pooperativnem ileusu po resekciji črevesa. Prva je bila multicentrična, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija izvedljivosti s 117 vključenimi bolniki, od katerih je bilo 114 v analizi (NCT00672074; Beck in sod., 2014). Primarni cilj učinkovitosti, čas do prenašanja standardiziranega trdnega obroka, se ni pomembno razlikoval od placeba; tudi sekundarne analize učinkovitosti niso pokazale pomembnih razlik. Sporočena prenašljivost v tej majhni študiji ni splošna potrditev varnosti. Avtorji kot omejitvi navajata majhno število bolnikov in raznolika osnovna obolenja. Večja študija faze 2 za iskanje odmerka HT-IPAM-202 je po registru obsegala 320 bolnikov (NCT01280344). V pregledanem registru ni objavljenih rezultatov; vir ne ponuja objavljenega poročila o izidih tega večjega nabora. Zaključek registracije in število udeležencev nista enaka dokazom o izidih. Pregledana dela ne potrjujejo široke učinkovitosti, dolgoročne varnosti ali statusa odobritve konkretnega raziskovalnega proizvoda. Dveurno farmakokinetiko je treba omejiti na zgodnjo intravensko študijo pri zdravih osebah.

Vprašanja o raziskavah

Za katere raziskovalne namene je bil ipamorelin preučevan?

Ipamorelin je bil v devetdesetih letih opisan kot selektivni sekretagog rastnega hormona: prvotni opis je preučeval sproščanje GH v celičnih modelih ter pri podganah in prašičih, nadaljnja študija pa farmakokinetiko in odziv GH pri zdravih prostovoljcih. V kontroliranem kliničnem programu so snov preizkusili v dveh študijah faze 2 kot prokinetik pri pooperativnem ileusu po resekciji črevesa. Danes v raziskavah služi predvsem kot farmakološko orodje za preučevanje selektivnega sproščanja GH, ki ga posreduje receptor ghrelina.

Zakaj je treba obstoječe klinične podatke brati previdno?

Obstajajo predklinična karakterizacija, ena študija pri zdravih prostovoljcih in dve s placebom kontrolirani študiji faze 2 pri pooperativnem ileusu: objavljena študija izvedljivosti s 117 bolniki, ki ni dosegla ključnega cilja učinkovitosti (čas od prvega odmerka do prenašanja standardiziranega trdnega obroka), in večja študija za iskanje odmerka s 320 bolniki (2011 do 2014), katere rezultati niso bili nikoli objavljeni. Navedeni razvojni program se je po teh študijah ustavil in ne ponuja objavljenih rezultatov faze 3. Ta poročila ne dokazujejo odobritve določenega proizvoda. Iz te dokazne osnove ni mogoče sklepati o učinkovitosti ali varnosti, tudi ne za neregulirane proizvode v obtoku.

Viri

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (faza 2, pooperativni ileus, 117 bolnikov)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, iskanje odmerka v fazi 2, 320 bolnikov, rezultati niso objavljeni)