Mehanizam delovanja

CJC-1295 (bez DAC) deluje kao agonist receptora hormona koji oslobađa hormon rasta (GHRH-R) na somatotropnim ćelijama prednjeg režnja hipofize. Vezivanje za receptor aktivira signalizaciju povezanu sa proteinom Gs (cAMP/PKA) i podstiče sintezu i oslobađanje endogenog hormona rasta (GH), koji zatim pokreće jetrenu proizvodnju IGF-1. Strukturnu osnovu čini aktivni fragment GRF(1-29) ljudskog GHRH; četiri supstitucije (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) povećavaju stabilnost prema enzimskoj razgradnji, posebno delovanjem dipeptidil peptidaze-4. Za razliku od varijante sa DAC, ovaj oblik ne nosi maleimidopropionilni linker za kovalentno vezivanje za serumski albumin, zbog čega vreme cirkulacije ostaje kratko. Pošto somatostatin i IGF-1 i dalje ostvaruju negativnu povratnu spregu na osu, pulsirajući obrazac hipofizne sekrecije načelno ostaje očuvan, što ga razlikuje od primene egzogenog GH. Očuvana pulsatilnost je, međutim, zapažena samo za varijantu sa DAC, kod koje su istovremeno znatno porasle bazalne vrednosti GH (Ionescu i Frohman, 2006); za oblik bez DAC takvi podaci ne postoje.

Stanje dokaza

Objavljeni dokazi kod ljudi u velikoj meri se odnose ne na ovaj oblik, već na varijantu sa DAC koja vezuje albumin. Teichman i saradnici (JCEM 2006) proučavali su CJC-1295 sa DAC u randomizovanim, placebo-kontrolisanim ranim studijama kod zdravih odraslih i izvestili o promenama GH i IGF-1 zavisnim od doze, kao i o procenjenom poluvremenu od 5,8 do 8,1 dana; Ionescu i Frohman (JCEM 2006) opisali su očuvanu pulsatilnost sekrecije GH za istu supstancu. Pretklinički rad u ćelijskim kulturama hipofize i na modelima pacova (Jetté i saradnici, Endocrinology 2005) i na miševima bez gena za GHRH (Alba i saradnici, 2006) takođe se odnosi na albumin-vezujući konjugat; Jetté i saradnici uporedili su ga sa nepromenjenim hGRF(1-29), a ne sa tetrasupstituisanim oblikom bez DAC. Za sam oblik bez DAC ne postoje objavljene kontrolisane studije na ljudima. Često citirano poluvreme od približno 30 minuta za taj kratkodelujući oblik nije dokumentovano ni u jednom od ovde navedenih primarnih izvora; vrednost koju su izmerili Teichman i saradnici pripada varijanti sa DAC i ne može se na njega preneti. Citirana istraživanja ne dokazuju odobrenje za konkretan proizvod bez DAC. Memdouh i saradnici (2021) raspravljaju o ovoj klasi supstanci u kontekstu supstanci zabranjenih od WADA i analitičkog otkrivanja. Podaci faze 2 i 3, dugoročna bezbednost i studije krajnjih ishoda nedostaju.

Pitanja o stanju istraživanja

Za šta se CJC-1295 (bez DAC) izučava?

U središtu je osa hormona rasta: kao analog GHRH, supstanca deluje na hipofizni GHRH receptor i time na oslobađanje endogenog GH i nishodnu proizvodnju IGF-1. Na tom nivou istraživanja ispituju vezivanje za receptor, stabilnost prema enzimskoj razgradnji i obrazac sekrecije u poređenju sa nepromenjenim GRF(1-29). Drugi pravac rada je analitički i odnosi se na otkrivanje analoga GHRH u doping kontroli.

Kakvo je stanje dokaza o CJC-1295 (bez DAC)?

Skromno je i u velikoj meri se odnosi na drugi molekulski oblik. Kontrolisani podaci na ljudima postoje za varijantu sa DAC iz ranih studija, ali ne za oblik bez DAC; pretklinički rad u ćelijskoj kulturi i na modelima glodara, koji se obično navodi uz to, takođe se odnosi na albumin-vezujući konjugat. Citirani izvori ne pružaju dokaze faze 3 ili dugoročne bezbednosti za oblik bez DAC i ne dokazuju odobrenje za njegov proizvod. Nalazi za konjugat sa DAC ne mogu dokazati efikasnost, bezbednost ili farmakokinetiku modifikovanog GRF(1-29) bez tog linkera.

Izvori

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524

Mehanizam delovanja

CJC-1295 (bez DAC) deluje kao agonist receptora hormona koji oslobađa hormon rasta (GHRH-R) na somatotropnim ćelijama prednjeg režnja hipofize. Vezivanje za receptor aktivira signalizaciju povezanu sa proteinom Gs (cAMP/PKA) i podstiče sintezu i oslobađanje endogenog hormona rasta (GH), koji zatim pokreće jetrenu proizvodnju IGF-1. Strukturnu osnovu čini aktivni fragment GRF(1-29) ljudskog GHRH; četiri supstitucije (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) povećavaju stabilnost prema enzimskoj razgradnji, posebno delovanjem dipeptidil peptidaze-4. Za razliku od varijante sa DAC, ovaj oblik ne nosi maleimidopropionilni linker za kovalentno vezivanje za serumski albumin, zbog čega vreme cirkulacije ostaje kratko. Pošto somatostatin i IGF-1 i dalje ostvaruju negativnu povratnu spregu na osu, pulsirajući obrazac hipofizne sekrecije načelno ostaje očuvan, što ga razlikuje od primene egzogenog GH. Očuvana pulsatilnost je, međutim, zapažena samo za varijantu sa DAC, kod koje su istovremeno znatno porasle bazalne vrednosti GH (Ionescu i Frohman, 2006); za oblik bez DAC takvi podaci ne postoje.

Stanje dokaza

Objavljeni dokazi kod ljudi u velikoj meri se odnose ne na ovaj oblik, već na varijantu sa DAC koja vezuje albumin. Teichman i saradnici (JCEM 2006) proučavali su CJC-1295 sa DAC u randomizovanim, placebo-kontrolisanim ranim studijama kod zdravih odraslih i izvestili o promenama GH i IGF-1 zavisnim od doze, kao i o procenjenom poluvremenu od 5,8 do 8,1 dana; Ionescu i Frohman (JCEM 2006) opisali su očuvanu pulsatilnost sekrecije GH za istu supstancu. Pretklinički rad u ćelijskim kulturama hipofize i na modelima pacova (Jetté i saradnici, Endocrinology 2005) i na miševima bez gena za GHRH (Alba i saradnici, 2006) takođe se odnosi na albumin-vezujući konjugat; Jetté i saradnici uporedili su ga sa nepromenjenim hGRF(1-29), a ne sa tetrasupstituisanim oblikom bez DAC. Za sam oblik bez DAC ne postoje objavljene kontrolisane studije na ljudima. Često citirano poluvreme od približno 30 minuta za taj kratkodelujući oblik nije dokumentovano ni u jednom od ovde navedenih primarnih izvora; vrednost koju su izmerili Teichman i saradnici pripada varijanti sa DAC i ne može se na njega preneti. Citirana istraživanja ne dokazuju odobrenje za konkretan proizvod bez DAC. Memdouh i saradnici (2021) raspravljaju o ovoj klasi supstanci u kontekstu supstanci zabranjenih od WADA i analitičkog otkrivanja. Podaci faze 2 i 3, dugoročna bezbednost i studije krajnjih ishoda nedostaju.

Pitanja o stanju istraživanja

Za šta se CJC-1295 (bez DAC) izučava?

U središtu je osa hormona rasta: kao analog GHRH, supstanca deluje na hipofizni GHRH receptor i time na oslobađanje endogenog GH i nishodnu proizvodnju IGF-1. Na tom nivou istraživanja ispituju vezivanje za receptor, stabilnost prema enzimskoj razgradnji i obrazac sekrecije u poređenju sa nepromenjenim GRF(1-29). Drugi pravac rada je analitički i odnosi se na otkrivanje analoga GHRH u doping kontroli.

Kakvo je stanje dokaza o CJC-1295 (bez DAC)?

Skromno je i u velikoj meri se odnosi na drugi molekulski oblik. Kontrolisani podaci na ljudima postoje za varijantu sa DAC iz ranih studija, ali ne za oblik bez DAC; pretklinički rad u ćelijskoj kulturi i na modelima glodara, koji se obično navodi uz to, takođe se odnosi na albumin-vezujući konjugat. Citirani izvori ne pružaju dokaze faze 3 ili dugoročne bezbednosti za oblik bez DAC i ne dokazuju odobrenje za njegov proizvod. Nalazi za konjugat sa DAC ne mogu dokazati efikasnost, bezbednost ili farmakokinetiku modifikovanog GRF(1-29) bez tog linkera.

Izvori

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524