CJC-1295 (без DAC)

Механизъм на действие

CJC-1295 без DAC действа като агонист на рецептора на хормона, освобождаващ растежен хормон (GHRH-R), върху соматотропните клетки на предния дял на хипофизата. Свързването с рецептора активира сигнални пътища, свързани с Gs-протеин (cAMP/PKA), и стимулира синтеза и освобождаването на ендогенен растежен хормон (GH), който от своя страна стимулира чернодробното образуване на IGF-1. Структурната основа е активният фрагмент GRF(1-29) на човешкия GHRH; четири замествания (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) повишават стабилността срещу ензимно разграждане, по-специално от дипептидилпептидаза-4. За разлика от варианта с DAC, тази форма не съдържа малеимидопропионилов линкер за ковалентно свързване със серумния албумин, поради което времето ѝ на циркулация остава кратко. Тъй като соматостатинът и IGF-1 продължават да упражняват отрицателна обратна връзка върху оста, пулсиращият секреторен модел на хипофизата по принцип се запазва, за разлика от приложението на екзогенен GH. Запазена пулсатилност обаче е наблюдавана само при варианта с DAC, при който едновременно с това базалните нива на GH са се повишили значително (Ionescu and Frohman, 2006); за формата без DAC няма такива данни.

Ниво на доказателства

Публикуваните данни при хора се отнасят в голяма степен не за тази форма, а за свързващия се с албумин вариант с DAC. Teichman et al. (JCEM 2006) изследват CJC-1295 с DAC в рандомизирани, плацебо-контролирани раннофазови проучвания при здрави възрастни и съобщават за дозозависими повишения на GH и IGF-1, както и за изчислен полуживот от 5,8 до 8,1 дни; Ionescu and Frohman (JCEM 2006) описват запазена пулсатилност на секрецията на GH за същото вещество. Предклиничните изследвания в клетъчни култури от хипофиза и модели при плъхове (Jetté et al., Endocrinology 2005), както и в миши модел с нокаут на GHRH (Alba et al., 2006), също се отнасят за свързващия се с албумин конюгат; Jetté et al. го сравняват с немодифициран hGRF(1-29), а не с тетразаместената форма без DAC. За самата форма без DAC няма публикувани контролирани проучвания при хора. Широко цитираният полуживот от приблизително 30 минути за тази краткодействаща форма не е документиран в нито един от цитираните тук първични източници; измерената от Teichman et al. стойност принадлежи на варианта с DAC и не може да бъде прехвърлена към тази форма. Няма разрешение за употреба като лекарствен продукт нито в ЕС, нито в Съединените щати, а класът вещества е забранен от WADA (Memdouh et al., 2021). Липсват данни от фаза 2 и фаза 3, данни за дългосрочна безопасност и проучвания с крайни точки.

Съхранение и работа

Лиофилизираните пептиди обичайно се съхраняват на хладно, сухо и защитено от светлина място в затворен контейнер. След реконституиране с подходящ разтворител разтворът обикновено се съхранява охладен (2 до 8 °C) и се използва в рамките на няколко дни. Това са общи указания за работа с лиофилизирани пептиди, а не специфични за продукта данни за стабилност.

Въпроси относно изследванията

С каква цел се изследва CJC-1295 без DAC?

Фокусът е върху оста на растежния хормон: като аналог на GHRH веществото е насочено към GHRH-рецептора на хипофизата и по този начин към освобождаването на ендогенен GH и последващото образуване на IGF-1. На това равнище се изследват главно свързването с рецептора, стабилността срещу ензимно разграждане и моделът на секреция в сравнение с немодифициран GRF(1-29). Втора изследователска линия е с аналитичен характер и се отнася до откриването на аналози на GHRH при допингов контрол.

Какво е състоянието на доказателствата за CJC-1295 без DAC?

Доказателствата са ограничени и в голяма степен се отнасят до различна молекулна форма. Контролирани данни при хора от раннофазови проучвания са налични за варианта с DAC, но не и за формата без DAC; предклиничните изследвания в клетъчни култури и модели при гризачи, които обичайно се цитират наред с нея, също се отнасят за свързващия се с албумин конюгат. Няма разрешение в ЕС или Съединените щати, няма данни от фаза 3 и няма данни за дългосрочна безопасност, поради което от тези данни не могат да се правят заключения за ефикасност или безопасност.

Източници

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524