Механизъм на действие

Ипаморелин се свързва с рецептора за секретагози на растежния хормон (GHS-R) — същия рецептор, чрез който ендогенният хормон грелин стимулира освобождаването на растежен хормон от хипофизата. При първоначалното фармакологично характеризиране (Raun et al., 1998) пептидът предизвиква освобождаване на растежен хормон от първични хипофизни клетки на плъх, както и в модели при плъхове и свине, с потентност и ефикасност, сравними с GHRP-6. Отличителната му особеност е селективността: за разлика от GHRP-6 и GHRP-2 ипаморелин не повишава нивата на ACTH и кортизол в модела при свине значимо над нивото при GHRH дори при дози, много по-високи от ефективните за освобождаване на GH. Никой от изпитваните секретагози, включително ипаморелин, не повлиява нивата на FSH, LH, пролактин или TSH. Проучване с повишаване на дозата при здрави мъже доброволци (Gobburu et al., 1999) описва след интравенозна инфузия пропорционална на дозата фармакокинетика с кратък терминален полуживот от около 2 часа и единичен, ограничен във времето епизод на освобождаване на GH.

Ниво на доказателства

Доказателствата за ипаморелин се състоят от предклиничното характеризиране (Raun et al., 1998), фармакокинетично-фармакодинамично проучване при здрави доброволци (Gobburu et al., 1999) и две контролирани проучвания фаза 2 при следоперативен илеус след чревна резекция, и двете спонсорирани от Helsinn. Първото е многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за доказване на концепцията (NCT00672074, 117 пациенти, завършено през 2009 г., публикувано като Beck et al., 2014). Ипаморелин се понася добре, но не постига основната крайна точка за ефикасност: времето от първата доза до понасянето на стандартизирано твърдо хранене не се различава значимо спрямо плацебо, а вторичните анализи за ефикасност също не показват значими разлики. Самите автори посочват като ограничение малкия размер на проучването и включването на пациенти с широк спектър от основни заболявания. След това е проведено по-голямо рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 2 за определяне на дозата (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 пациенти, 2011 до 2014 г.). След приключването му разработването е преустановено; резултатите от това по-голямо проучване нито са публикувани в ClinicalTrials.gov, нито са излезли като научна публикация, поради което най-големият контролиран набор от данни за ипаморелин не е публично достъпен. Ипаморелин няма разрешение за употреба като лекарствен продукт в никоя юрисдикция. Данни от фаза 3, дългосрочни данни и проучвания при други показания напълно липсват. От тази доказателствена база не могат да се правят заключения за ефикасност или безопасност, още по-малко за нерегулиран материал с изследователско предназначение.

Съхранение и работа

Лиофилизираните пептиди обичайно се съхраняват на хладно, сухо и защитено от светлина място. След реконституиране пептидните разтвори обичайно се съхраняват охладени (2-8 °C) и се използват в рамките на няколко дни, тъй като стабилността в разтвор е ограничена. Повтарящите се цикли на замразяване и размразяване се считат за неблагоприятни. Това са общи указания за работа с лиофилизирани пептиди, а не специфични за продукта данни за стабилност; не са публикувани специфични за веществото данни за стабилността на ипаморелин с изследователско качество.

Въпроси относно изследванията

С каква цел е изследван ипаморелин?

През 1990-те години ипаморелин е характеризиран като селективен секретагог на растежния хормон: първоначалното описание изследва освобождаването на GH в клетъчни модели и модели при плъхове и свине, а последващо проучване — фармакокинетиката и отговора на GH при здрави доброволци. В контролираната клинична програма веществото е изпитвано в две проучвания фаза 2 като прокинетик при следоперативен илеус след чревна резекция. Днес то служи в изследванията главно като фармакологично средство за изучаване на селективното освобождаване на GH, медиирано от грелиновия рецептор.

Какво е състоянието на доказателствата за ипаморелин?

Налични са предклиничното характеризиране, едно проучване при здрави доброволци и две плацебо-контролирани проучвания фаза 2 при следоперативен илеус: публикувано проучване за доказване на концепцията при 117 пациенти, което не постига основната си крайна точка за ефикасност (времето от първата доза до понасянето на стандартизирано твърдо хранене), и по-голямо проучване за определяне на дозата при 320 пациенти (2011 до 2014 г.), чиито резултати никога не са публикувани. След това клиничното разработване е преустановено, програма фаза 3 никога не е започвана и ипаморелин не е одобрен като лекарствен продукт в никоя държава. От тази доказателствена база не могат да се правят заключения за ефикасността или безопасността, включително за разпространяваните нерегулирани продукти.

Източници

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (phase 2, postoperative ileus, 117 patients)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, phase 2 dose-finding, 320 patients, no results posted)

Механизъм на действие

Ипаморелин се свързва с рецептора за секретагози на растежния хормон (GHS-R) — същия рецептор, чрез който ендогенният хормон грелин стимулира освобождаването на растежен хормон от хипофизата. При първоначалното фармакологично характеризиране (Raun et al., 1998) пептидът предизвиква освобождаване на растежен хормон от първични хипофизни клетки на плъх, както и в модели при плъхове и свине, с потентност и ефикасност, сравними с GHRP-6. Отличителната му особеност е селективността: за разлика от GHRP-6 и GHRP-2 ипаморелин не повишава нивата на ACTH и кортизол в модела при свине значимо над нивото при GHRH дори при дози, много по-високи от ефективните за освобождаване на GH. Никой от изпитваните секретагози, включително ипаморелин, не повлиява нивата на FSH, LH, пролактин или TSH. Проучване с повишаване на дозата при здрави мъже доброволци (Gobburu et al., 1999) описва след интравенозна инфузия пропорционална на дозата фармакокинетика с кратък терминален полуживот от около 2 часа и единичен, ограничен във времето епизод на освобождаване на GH.

Ниво на доказателства

Доказателствата за ипаморелин се състоят от предклиничното характеризиране (Raun et al., 1998), фармакокинетично-фармакодинамично проучване при здрави доброволци (Gobburu et al., 1999) и две контролирани проучвания фаза 2 при следоперативен илеус след чревна резекция, и двете спонсорирани от Helsinn. Първото е многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за доказване на концепцията (NCT00672074, 117 пациенти, завършено през 2009 г., публикувано като Beck et al., 2014). Ипаморелин се понася добре, но не постига основната крайна точка за ефикасност: времето от първата доза до понасянето на стандартизирано твърдо хранене не се различава значимо спрямо плацебо, а вторичните анализи за ефикасност също не показват значими разлики. Самите автори посочват като ограничение малкия размер на проучването и включването на пациенти с широк спектър от основни заболявания. След това е проведено по-голямо рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 2 за определяне на дозата (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 пациенти, 2011 до 2014 г.). След приключването му разработването е преустановено; резултатите от това по-голямо проучване нито са публикувани в ClinicalTrials.gov, нито са излезли като научна публикация, поради което най-големият контролиран набор от данни за ипаморелин не е публично достъпен. Ипаморелин няма разрешение за употреба като лекарствен продукт в никоя юрисдикция. Данни от фаза 3, дългосрочни данни и проучвания при други показания напълно липсват. От тази доказателствена база не могат да се правят заключения за ефикасност или безопасност, още по-малко за нерегулиран материал с изследователско предназначение.

Съхранение и работа

Лиофилизираните пептиди обичайно се съхраняват на хладно, сухо и защитено от светлина място. След реконституиране пептидните разтвори обичайно се съхраняват охладени (2-8 °C) и се използват в рамките на няколко дни, тъй като стабилността в разтвор е ограничена. Повтарящите се цикли на замразяване и размразяване се считат за неблагоприятни. Това са общи указания за работа с лиофилизирани пептиди, а не специфични за продукта данни за стабилност; не са публикувани специфични за веществото данни за стабилността на ипаморелин с изследователско качество.

Въпроси относно изследванията

С каква цел е изследван ипаморелин?

През 1990-те години ипаморелин е характеризиран като селективен секретагог на растежния хормон: първоначалното описание изследва освобождаването на GH в клетъчни модели и модели при плъхове и свине, а последващо проучване — фармакокинетиката и отговора на GH при здрави доброволци. В контролираната клинична програма веществото е изпитвано в две проучвания фаза 2 като прокинетик при следоперативен илеус след чревна резекция. Днес то служи в изследванията главно като фармакологично средство за изучаване на селективното освобождаване на GH, медиирано от грелиновия рецептор.

Какво е състоянието на доказателствата за ипаморелин?

Налични са предклиничното характеризиране, едно проучване при здрави доброволци и две плацебо-контролирани проучвания фаза 2 при следоперативен илеус: публикувано проучване за доказване на концепцията при 117 пациенти, което не постига основната си крайна точка за ефикасност (времето от първата доза до понасянето на стандартизирано твърдо хранене), и по-голямо проучване за определяне на дозата при 320 пациенти (2011 до 2014 г.), чиито резултати никога не са публикувани. След това клиничното разработване е преустановено, програма фаза 3 никога не е започвана и ипаморелин не е одобрен като лекарствен продукт в никоя държава. От тази доказателствена база не могат да се правят заключения за ефикасността или безопасността, включително за разпространяваните нерегулирани продукти.

Източници

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (phase 2, postoperative ileus, 117 patients)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, phase 2 dose-finding, 320 patients, no results posted)