Механизъм на действие
Ретатрутид (LY3437943) е едномолекулен агонист на три G-протеин-свързани рецептора: рецептора на глюкозозависимия инсулинотропен полипептид (GIPR), рецептора на глюкагоноподобния пептид-1 (GLP-1R) и глюкагоновия рецептор (GCGR). В публикуваната фармакология активирането на GLP-1R се свързва с глюкозозависима инсулинова секреция и намалено сигнализиране за апетита чрез хипоталамичните вериги на засищане; активирането на GIPR потенцира инсулиновата секреция и се обсъжда като възможен фактор за отслабване на гаденето; активирането на GCGR стимулира чернодробното окисление на липиди и повишава енергийния разход и термогенезата в предклинични модели. Пептидът носи модификация с мастна киселина, която забавя елиминирането; в програмата фаза 2 е докладван полуживот от приблизително шест дни (около 144 часа), позволяващ седмично приложение в проучванията (Jastreboff et al., NEJM 2023). Рецепторната фармакология на съединението от етапа на откриване е описана in vitro и в животински модели от Coskun et al. (Cell Metabolism 2022).
Ниво на доказателства
Публикуваните доказателства обхващат предклинична характеристика и ранни до средни фази на клинични проучвания. Coskun et al. (Cell Metabolism 2022) описват откриването на LY3437943, включително in vitro изследвания на рецепторната фармакология, животински модели и първи клинични данни за доказване на концепцията. Публикувани са две рандомизирани проучвания фаза 2: при възрастни със затлъстяване Jastreboff et al. (NEJM 2023) съобщават за дозозависими промени в телесното тегло за 48 седмици; при диабет тип 2 Rosenstock et al. (Lancet 2023) съобщават за промени в HbA1c и телесното тегло спрямо плацебо и дулаглутид. Програма фаза 3 (TRIUMPH), включително проучване на сърдечно-съдови и бъбречни крайни точки (NCT06383390), продължава; резултати не са публикувани. Ретатрутид не е одобрен от никой регулаторен орган. Дългосрочната ефикасност, безопасност и поносимост не са установени; находките от фаза 2 се основават на ограничени популации и продължителности на проучванията и изискват потвърждение във фаза 3. На този етап не могат да се правят заключения за терапевтична полза или риск.
Съхранение и работа
Прилагат се общите, добре документирани принципи за работа с лиофилизирани пептиди: да се съхраняват на хладно, сухо и защитено от светлина място. След реконституиране пептидните разтвори обичайно се съхраняват охладени (2–8 °C) и се използват в ограничен период от няколко дни. Тук не са документирани специфични за продукта данни за стабилността на изследователски материал с ретатрутид.
Въпроси относно изследванията
- С каква цел се изследва ретатрутид?
- Ретатрутид се изследва в метаболитните изследвания, предимно в клинични проучвания при затлъстяване и диабет тип 2. Публикуваните проучвания фаза 2 разглеждат телесното тегло и гликемични параметри; текущата програма фаза 3 (TRIUMPH) включва и сърдечно-съдови и бъбречни крайни точки. От механистична гледна точка едновременното активиране на GIP-, GLP-1- и глюкагоновите рецептори е във фокуса на изследователския интерес.
- Какво е текущото състояние на доказателствата за ретатрутид?
- Налице са публикувана предклинична характеристика и характеристика фаза 1 (Coskun et al., 2022), както и две рандомизирани проучвания фаза 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023; Rosenstock et al., Lancet 2023). Проучванията фаза 3 продължават и резултатите им все още не са публикувани. Ретатрутид не е одобрено лекарство; дългосрочната ефикасност и безопасност не са установени.
Източници
- Jastreboff et al., NEJM 2023DOI: 10.1056/NEJMoa2301972PMID: 37366315
- Coskun et al., Cell Metab 2022DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013PMID: 35985340
- Rosenstock et al., Lancet 2023DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-XPMID: 37385280
- ClinicalTrials.gov NCT06383390 (TRIUMPH-Outcomes, Phase 3)