Механизъм на действие
Ретатрутид (LY3437943) е едномолекулен агонист на три G-протеин-свързани рецептора: рецептора на глюкозозависимия инсулинотропен полипептид (GIPR), рецептора на глюкагоноподобния пептид-1 (GLP-1R) и глюкагоновия рецептор (GCGR). В публикуваната фармакология активирането на GLP-1R се свързва с глюкозозависима инсулинова секреция и намалено сигнализиране за апетита чрез хипоталамичните вериги на засищане; активирането на GIPR потенцира инсулиновата секреция и се обсъжда като възможен фактор за отслабване на гаденето; активирането на GCGR стимулира чернодробното окисление на липиди и повишава енергийния разход и термогенезата в предклинични модели. Пептидът носи модификация с мастна киселина, която забавя елиминирането. Coskun et al. (Cell Metab 2022, таблица 1) съобщават геометрични средни полуживоти 134-165 часа в шест кохорти здрави участници след еднократно подкожно въвеждане. Около шест дни, или 144 часа, е приблизителна изследователска референция, не точно измерена универсална средна стойност. Рецепторната фармакология на съединението от етапа на откриване е описана in vitro и в животински модели от Coskun et al. (Cell Metabolism 2022).
Ниво на доказателства
Публикуваните доказателства обхващат предклинична характеристика и контролирани клинични проучвания, вече включително фаза 3. Coskun et al. (Cell Metabolism 2022) описват откриването на LY3437943, включително in vitro изследвания на рецепторната фармакология, животински модели и първи клинични данни за доказване на концепцията. Публикувани са две рандомизирани проучвания фаза 2: при възрастни със затлъстяване Jastreboff et al. (NEJM 2023) съобщават за дозозависими промени в телесното тегло за 48 седмици; при диабет тип 2 Rosenstock et al. (Lancet 2023) съобщават за промени в HbA1c и телесното тегло спрямо плацебо и дулаглутид. През 2026 г. TRANSCEND-T2D-1 включва 537 възрастни с диабет тип 2 в рандомизирано двойносляпо плацебо-контролирано проучване за 40 седмици. HbA1c е първичната крайна точка, а теглото е важна вторична; и двата показателя се подобряват спрямо плацебо. Стомашно-чревните събития са чести. Продължаващото TRIUMPH-Outcomes, NCT06383390, разглежда други, сърдечносъдови и бъбречни крайни точки и се оценява отделно. Данните не отговарят на всички въпроси за дългосрочната ефикасност, безопасност и поносимост. Клиничните резултати не установяват разрешение за употреба или равностойност на изследователски продукт.
Въпроси относно изследванията
- С каква цел се изследва ретатрутид?
- Ретатрутид се изследва предимно при затлъстяване и диабет тип 2. По-ранните проучвания фаза 2 разглеждат тегло и гликемични показатели; публикуваното TRANSCEND-T2D-1 от фаза 3 оценява HbA1c и тегло при диабет тип 2. Продължаващото TRIUMPH-Outcomes разглежда отделни сърдечносъдови и бъбречни въпроси. Механистичният интерес е към едновременното активиране на GIP-, GLP-1- и глюкагоновите рецептори.
- Какво е текущото състояние на доказателствата за ретатрутид?
- Има предклинични и ранни клинични данни на Coskun et al. (2022), две рандомизирани проучвания фаза 2 на Jastreboff и Rosenstock (2023) и публикувани резултати фаза 3 от TRANSCEND-T2D-1 (2026). Последните се отнасят до 537 възрастни с диабет тип 2 и 40-седмично проследяване. Те не установяват разрешение за употреба или равностойност на изследователски продукт. Outcomes-проучването и дългосрочните въпроси остават отделни.
Източници
- Jastreboff et al., NEJM 2023DOI: 10.1056/NEJMoa2301972PMID: 37366315
- Coskun et al., Cell Metab 2022DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013PMID: 35985340
- Rosenstock et al., Lancet 2023DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-XPMID: 37385280
- ClinicalTrials.gov NCT06383390 (TRIUMPH-Outcomes, фаза 3)
- Bajaj et al., TRANSCEND-T2D-1, Lancet 2026DOI: 10.1016/s0140-6736(26)00967-0PMID: 42250575
