Механизъм на действие
Тирзепатид се свързва и активира както рецептора на глюкозозависимия инсулинотропен полипептид (GIPR), така и GLP-1-рецептора (GLP-1R). При предклиничната характеристика (Coskun et al. 2018) молекулата показва при GIPR афинитет на свързване, сравним с този на нативния GIP, и при GLP-1R по-нисък афинитет от нативния GLP-1, което е умишлено небалансиран профил. В изследователските модели активирането на GLP-1R се свързва с глюкозозависима секреция на инсулин, потискане на освобождаването на глюкагон, забавено изпразване на стомаха и централна регулация на апетита чрез хипоталамични вериги на ситостта; компонентът GIPR се свързва с допълнителни ефекти в мастната тъкан, включително инсулиновата чувствителност на адипоцитите. Страничната верига на C20 мастна дикарбоксилна киселина медиира свързване с албумин и удължава плазмения полуживот до приблизително 120 часа, около 5 дни (SURPASS-1, Eli Lilly).
Ниво на доказателства
Доказателствената база за тирзепатид е необичайно обширна за пептид от този клас. След предклиничната характеристика, включваща in vitro изследвания на рецепторната фармакология и модели при гризачи (Coskun et al. 2018), са проведени изпитвания от фаза 1 и фаза 2 и две големи програми от фаза 3: SURPASS при диабет тип 2, включително плацебо-контролираното изпитване SURPASS-1 и прякото сравнение със семаглутид (SURPASS-2), както и SURMOUNT при затлъстяване (SURMOUNT-1). Фармацевтичният продукт е одобрен като Mounjaro (диабет тип 2; FDA 2022, разрешение за употреба в ЕС чрез EMA) и като Zepbound (хронично управление на телесното тегло; FDA 2023). Открити въпроси включват дългосрочните ефекти извън продължителността на изпитванията, хода след преустановяване и резултатите в популации, които не са обхванати от критериите за включване в изпитванията. Всички тези данни са получени с фармацевтичния продукт при контролирани клинични условия; те не позволяват заключения относно ефикасността или безопасността на материал с изследователско качество.
Съхранение и работа
Лиофилизираните пептиди обичайно се съхраняват на хладно, сухо и защитено от светлина място; за дългосрочно съхранение литературата описва температури от 2 до 8 °C или по-ниски. След реконституиране пептидните разтвори обичайно се съхраняват охладени и се използват в рамките на няколко дни; избягват се повтарящи се цикли на замразяване и размразяване. Липсват специфични за продукта данни за стабилност на материал с изследователско качество.
Въпроси относно изследванията
- С каква цел се изследва тирзепатид?
- Тирзепатид се изследва предимно в областта на метаболизма, по-специално във връзка с регулацията на глюкозния метаболизъм и телесното тегло. Клиничните програми SURPASS (диабет тип 2) и SURMOUNT (затлъстяване) формират ядрото на публикуваните проучвания. Освен това веществото служи като инструмент за механистични изследвания на приноса на GIP-рецептора към фармакологията на двойните инкретинови агонисти.
- Какво е състоянието на доказателствата за тирзепатид?
- Веществото е предклинично характеризирано и изследвано в обширни програми от фаза 1 до фаза 3; фармацевтичният продукт е одобрен като Mounjaro и Zepbound. Това прави тирзепатид един от най-добре документираните пептиди в неговия клас. Данните обаче се отнасят до лекарствения продукт при контролирани условия на изпитванията и не могат да бъдат прехвърлени към материал с изследователско качество.
Източници
- Coskun et al., Mol Metab 2018DOI: 10.1016/j.molmet.2018.09.009PMID: 30473097
- Rosenstock et al., Lancet 2021 (SURPASS-1)DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6PMID: 34186022
- Frías et al., NEJM 2021 (SURPASS-2)DOI: 10.1056/NEJMoa2107519PMID: 34170647
- Jastreboff et al., NEJM 2022 (SURMOUNT-1)DOI: 10.1056/NEJMoa2206038PMID: 35658024
- EMA: Mounjaro (EPAR)