Mehanizam djelovanja
CJC-1295 bez DAC-a djeluje kao agonist receptora hormona koji oslobađa hormon rasta (GHRH-R) na somatotropnim stanicama prednjeg režnja hipofize. Vezanje za receptor aktivira signalizaciju povezanu s proteinom Gs (cAMP/PKA) te potiče sintezu i oslobađanje endogenog hormona rasta (GH), koji zatim potiče jetrenu proizvodnju IGF-1. Strukturnu osnovu čini aktivni fragment GRF(1-29) ljudskog GHRH-a; četiri supstitucije (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) povećavaju stabilnost prema enzimskoj razgradnji, osobito djelovanjem dipeptidil peptidaze-4. Za razliku od varijante s DAC-om, ovaj oblik ne nosi maleimidopropionilni linker za kovalentno vezanje za serumski albumin, zbog čega vrijeme cirkulacije ostaje kratko. Budući da somatostatin i IGF-1 i dalje ostvaruju negativnu povratnu spregu na osi, pulsativni obrazac lučenja hipofize načelno ostaje očuvan, što ga razlikuje od primjene egzogenog GH-a. Očuvana pulsatilnost ipak je opažena samo za varijantu s DAC-om, pri kojoj su istodobno znatno porasle bazalne razine GH-a (Ionescu i Frohman, 2006); za oblik bez DAC-a takvi podaci ne postoje.
Stanje dokaza
Objavljeni dokazi u ljudi uglavnom se ne odnose na ovaj oblik, nego na varijantu s DAC-om koja veže albumin. Teichman et al. (JCEM 2006) istraživali su CJC-1295 s DAC-om u randomiziranim, placebom kontroliranim ispitivanjima rane faze na zdravim odraslim osobama te izvijestili o povećanjima GH-a i IGF-1 ovisnima o dozi, kao i o procijenjenom poluvijeku od 5,8 do 8,1 dana; Ionescu i Frohman (JCEM 2006) opisali su očuvanu pulsatilnost lučenja GH-a za istu tvar. Pretklinički radovi u kulturama stanica hipofize i modelima štakora (Jetté et al., Endocrinology 2005) te u mišjem modelu u kojem je gen za GHRH isključen (Alba et al., 2006) također se odnose na konjugat koji veže albumin; Jetté et al. usporedili su ga s nemodificiranim hGRF(1-29), a ne s četverostruko supstituiranim oblikom bez DAC-a. Za sam oblik bez DAC-a ne postoje objavljena kontrolirana ispitivanja na ljudima. Često navođeni poluvijek od približno 30 minuta za ovaj kratkodjelujući oblik nije dokumentiran ni u jednom od ovdje citiranih primarnih izvora; vrijednost koju su izmjerili Teichman et al. pripada varijanti s DAC-om i ne može se prenijeti na ovaj oblik. Ne postoji odobrenje za stavljanje u promet ni u EU-u ni u Sjedinjenim Američkim Državama, a klasa tvari zabranjena je prema WADA-i (Memdouh et al., 2021). Nedostaju podaci faze 2 i faze 3, podaci o dugoročnoj sigurnosti i studije krajnjih ishoda.
Skladištenje i rukovanje
Liofilizirani peptidi općenito se čuvaju na hladnom i suhom mjestu, zaštićeni od svjetla, u zatvorenoj posudi. Nakon rekonstitucije prikladnim otapalom, otopina se obično čuva u hladnjaku (2 do 8 °C) i upotrebljava unutar nekoliko dana. Ovo su općenite napomene o rukovanju liofiliziranim peptidima, a ne podaci o stabilnosti specifični za proizvod.
Pitanja o stanju istraživanja
- U koje se svrhe CJC-1295 bez DAC-a istražuje?
- U središtu je os hormona rasta: kao analog GHRH-a, tvar djeluje na hipofizni receptor GHRH-a, a time i na oslobađanje endogenog GH-a te nizvodnu proizvodnju IGF-1. Na toj se razini istražuju vezanje za receptor, stabilnost prema enzimskoj razgradnji i obrazac lučenja u usporedbi s nemodificiranim GRF(1-29). Drugi je smjer rada analitičke prirode i odnosi se na otkrivanje analoga GHRH-a u doping kontroli.
- Kakvo je stanje dokaza o CJC-1295 bez DAC-a?
- Dokazi su ograničeni i uvelike se odnose na drukčiji molekularni oblik. Kontrolirani podaci u ljudi iz ispitivanja rane faze postoje za varijantu s DAC-om, ali ne i za oblik bez DAC-a; pretklinički radovi u staničnim kulturama i modelima glodavaca koji se obično navode uz nju također se odnose na konjugat koji veže albumin. Ne postoji odobrenje u EU-u ni u Sjedinjenim Američkim Državama, nema podataka faze 3 ni podataka o dugoročnoj sigurnosti, stoga se iz ovih dokaza ne mogu izvesti zaključci o djelotvornosti ili sigurnosti.
Izvori
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524
